【摘 要】
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,又称为老年痴呆症,在老年人群中比较常见,是一种中枢神经系统的退行性疾病,如何防治AD一直是世界难题之一。本课题组前期研究发现土槿甲酸（PAA）和土槿乙酸（PAB）等源自金钱松根皮的土槿二萜酸化合物可缓解胰岛素抵抗及内质网应激和线粒体损伤;同时,土槿甲酸和土槿乙酸可以显著降低LPS（lipopolysaccharide）诱导的小鼠巨噬细胞
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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,又称为老年痴呆症,在老年人群中比较常见,是一种中枢神经系统的退行性疾病,如何防治AD一直是世界难题之一。本课题组前期研究发现土槿甲酸（PAA）和土槿乙酸（PAB）等源自金钱松根皮的土槿二萜酸化合物可缓解胰岛素抵抗及内质网应激和线粒体损伤;同时,土槿甲酸和土槿乙酸可以显著降低LPS（lipopolysaccharide）诱导的小鼠巨噬细胞（RAW264.7）和小鼠小胶质细胞（BV2）中的NO释放,保护棕榈酸诱导引起的胰岛β细胞凋亡。本实验进一步研究土槿甲酸和土槿乙酸对由Aβ25-35引起的大鼠神经细胞（PC12）凋亡的保护作用和抗巨噬细胞及小胶质细胞炎症反应及上述作用的产生机制。首先建立由Aβ25-35（30μM）诱导的大鼠神经细胞PC12凋亡模型,然后进行不同浓度的PAA或PAB（0.001-10μM）药物处理,通过MTT法研究PAA及PAB对Aβ25-35损伤的大鼠神经细胞PC12存活率的影响,采用AO-EB和PI/Annexin V-FITC双染色检测对细胞凋亡的抑制作用,通过western blot研究PAA和PAB抗神经细胞凋亡的机制。PAA或PAB与Aβ25-35共同处理组,与Aβ25-35模型组相比,细胞存活率显著上升,细胞凋亡比例显著降低。同时western blot结果显示:PAA和PAB均可上调IRS-1、P-Akt/Akt的蛋白表达,下调P-GSK-3β/GSK-3β的蛋白表达。表明:PAA和PAB可通过调节PI3K-Akt信号通路中IRS-1、P-Akt和P-GSK-3β等蛋白的表达进而抑制Aβ25-35诱导的PC12神经细胞凋亡。通过LPS分别诱导小鼠BV2小胶质细胞和RAW264.7巨噬细胞过度激活建立炎症模型,给予不同浓度的PAA或PAB药物处理后,研究PAA和PAB对炎症的缓解作用。其中采用划痕实验法考察PAA及PAB与LPS（1μg/m L）联合作用对细胞迁移能力的影响,采用Griess法考察对细胞释放NO水平的影响,采用荧光分光光度计法考察对细胞内活性氧（ROS）水平的影响,实时荧光定量PCR考察对RAW264.7巨噬细胞中mi RNA-155的表达量的影响,Western blot法考察对P-Iκ-Bα/Iκ-Bα、TNF-α,TGF-β1的表达。结果表明,与LPS模型组相比,PAA及PAB处理组细胞的迁移能力、NO释放水平、活性氧水平和mi RNA-155的表达量都显著降低。同时,Western blot的结果显示,PAA和PAB均可下调NFκB信号通路P-Iκ-Bα/Iκ-Bα、TNF-α,TGF-β1的蛋白的表达。说明PAA和PAB均可缓解LPS诱导的小鼠巨噬细胞和小胶质细胞的炎症反应。综上所述,土槿二萜酸化合物-土槿甲酸和土槿乙酸均能够通过上调胰岛素受体-PI3K/Akt信号通路,抑制Aβ诱导的大鼠神经细胞PC12的凋亡;同时土槿甲酸和土槿乙酸还可以通过调节NFκB信号通路抑制小鼠巨噬细胞和小胶质细胞的炎症反应,有助于缓解炎症引起的神经细胞损伤。土槿甲酸和土槿乙酸具有防治阿尔茨海默病的潜力,具有进一步研究的价值。
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