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研究背景和目的:慢性阻塞性肺疾病,简称慢阻肺,是一种全身性炎症性疾病,其是全球第四大死因,我国第五大死因。持续的慢性炎症可导致慢阻肺频繁急性加重,从而降低患者生活质量,加速疾病进展,增加死亡率。因此,减少慢阻肺频繁急性加重是治疗慢阻肺的重要目标之一,而预测1年急性加重频率并提前干预尤为重要。目前研究表明白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）在维持慢性炎症以及导致不良预后具有重要作用。然而,并没有足够的证据支持IL-6是慢阻肺急性加重频率的一个很好预测因子,因此,它也还没有被广泛应用于临床进行预测。此外,鉴于IL-6在慢阻肺的重要作用,其有可能成为治疗慢阻肺的靶点之一。本研究旨在通过对慢阻肺患者的一年随访观察,评估IL-6是否可以预测一年内慢阻肺急性加重频率,并为支持IL-6可做为预测因子提供更多的临床证据;同时,也通过体内外实验阐述拮抗IL-6对慢阻肺的治疗作用。研究方法:1.我们通过门诊电子病历系统回顾收集2016年1月至2017年12月期间于惠州市中心医院呼吸与危重症医学科就诊的处于稳定期的慢阻肺患者临床信息以及血清IL-6浓度水平,并通过统计学分析获得血清IL-6预测慢阻肺急性加重频率的最佳阈值。然后,于2018年1月至2020年12月期间招募就诊于我科的慢阻肺稳定期患者,并根据IL-6最佳预测阈值将患者分为低IL-6组和高IL-6组,所有招募患者将通过电话、门诊等方式每月进行一次随访,随访时间一年,观察并记录其一年内急性加重频率。2.利用CSE刺激人支气管上皮细胞构建COPD的细胞模型;采用CCK8评估CSE对细胞活力的影响;随后利用RT-qPCR和ELISA检测CSE刺激的人支气管上皮细胞中IL-6的表达;分别利用IL-6及托珠单抗处理细胞,采用RT-qPCR、ELISA及Western-blot检测炎症反应及气道重塑反应相关性指标的表达,采用超氧化物歧化酶（SOD）活性及脂质氧化（MDA）检测方法验证IL-6及托珠单抗对氧化应激反应的影响。3.选取24只大鼠并随机平均分为三组,空白对照组、COPD未给药组和COPD托珠单抗给药组;采用烟熏暴露联合气道内滴注细菌脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）的方法构建COPD大鼠模型,COPD未给药组和COPD给药组分别给予生理盐水和生理盐水联合托珠单抗腹腔注射给药;最后收集大鼠肺组织,进行HE、PAS和MASSON染色评估肺组织病理变化。结果:1.共回顾收集符合入组条件且资料完整的稳定期慢阻肺患者共95例。入组患者过去1年内急性加重频率至少1次,其中35人加重频率≥2次,平均hs-CRP和IL-6分别为5.5 mg/L和8.8 pg/mL。通过相关性分析显示,血清IL-6均与过去1年内急性发作频率、CAT评分和mMRC评分呈正相关,而与肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC%则呈负相关,hs-CRP的相关分析也显示出相似的结果,但相关程度较IL-6低。二元回归分析显示体内血清高水平IL-6与1年内发生两次或多次急性加重的风险显著相关。通过ROC曲线分析显示,IL-6在预测1年内≥2次的具有较高的价值,曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.970,IL-6最佳阈值为14.030 pg/mL。为了验证该值的预测能力,我们招募了符合入组条件的慢阻肺患者并将其分为低IL-6组（IL-6≤14.030 pg/mL）和高IL-6组（IL-6＞14.030 pg/mL）。对两组患者随访追踪1年后结果显示,低IL-6组的1年内急性加重频率低于高IL-6组,且1年内急性加重频率≥2次的患者较高IL-6组少。2.CCK8结果显示CSE刺激的人支气管上皮细胞活力显著下降,差异均有统计学意义（P＜0.05）。RT-qPCR和ELISA结果发现IL-6在CSE诱导的人支气管上皮细胞中显著高表达,并促进细胞的炎症和气道重塑反应,通过SOD活性及MDA检测结果发现IL-6促进细胞的氧化应激反应,差异均有统计学意义（P＜0.05）。通过RT-qPCR、ELISA、Western-blot、SOD活性及MDA检测发现托珠单抗能够缓解CSE诱导的人支气管上皮细胞的炎症反应、气道重塑及氧化应激反应,差异均有统计学意义（P＜0.05）。3.通过HE染色分析,与空白对照组相比,COPD未给药组大鼠肺组织肺泡结构紊乱,肺泡壁增厚、破裂融合形成肺气肿,肺组织内见大量的炎性细胞浸润;COPD托珠单抗给药组大鼠肺泡壁较完整,结构较清晰,肺气肿程度较轻,炎性细胞浸润减少。PAS染色显示,与空白对照组相比,COPD未给药组大鼠气道表面有显著的杯状细胞增生,托珠单抗给药后气道上皮杯状细胞增生减少。MASSON染色显示,与空白对照组相比,COPD未给药组气道胶原沉积明显,而托珠单抗给药后气道胶原沉积显著减少。结论:1.监测慢阻肺患者血清IL-6浓度水平可能有助于预测未来一年加重事件的频率,并指导患者或医生及时采取适当的措施来预防这些事件的发生,从而改善患者生活质量以及延长寿命。2.IL-6在CSE刺激制备的COPD模型细胞（人支气管上皮细胞）中发挥促炎作用,而托珠单抗能够缓解该细胞的炎症反应、气道重塑及氧化应激反应。3.托珠单抗能够缓解大鼠COPD模型肺组织炎症、改善气道病理,对大鼠COPD模型具有显著的治疗作用。