【摘 要】
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研究背景:脑卒中,是一种具有高致残率和高致死率的疾病,是近年来全球人口死亡的主要原因之一,其中缺血性脑卒中（Ischemic stroke,IS）又是最常见的卒中类型。根据最新流行病学调查结果显示,我国每年约有240万新发脑卒中患者,其中大多数患者会遗留有不同程度的神经功能障碍,为患者、家庭和社会都带来了严重的负担。目前临床上对于IS的治疗手段主要是静脉溶栓、机械性取栓并辅以神经营养药物,循环改善
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研究背景:脑卒中,是一种具有高致残率和高致死率的疾病,是近年来全球人口死亡的主要原因之一,其中缺血性脑卒中（Ischemic stroke,IS）又是最常见的卒中类型。根据最新流行病学调查结果显示,我国每年约有240万新发脑卒中患者,其中大多数患者会遗留有不同程度的神经功能障碍,为患者、家庭和社会都带来了严重的负担。目前临床上对于IS的治疗手段主要是静脉溶栓、机械性取栓并辅以神经营养药物,循环改善药物及抗血小板药物。然而,由于治疗时间窗狭窄、并发症严重,大多数患者不能通过这种手段进行治疗。因此,寻找针对IS的新治疗策略仍然是临床研究的热点话题。IS发生后,出现一系列继发性级联反应,包括兴奋性毒性,氧化应激,炎症反应,细胞凋亡等。其中细胞炎症和凋亡作为神经细胞死亡的核心病理过程,如不及时干预,则会导致损伤进一步加重并造成永久性神经功能损害。小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞,其在IS后的激活、极化状态对于损伤后的免疫微环境和疾病的转归是至关重要的。近年来,多种新型药物被用于IS的临床前研究,其中天然多酚类引起了人们的广泛关注。迷迭香酸（Rosmarinic acid,RA）,一种从草本植物迷迭香中分离出来的天然多酚药物,已被报道具有良好的抗氧化、抗炎、抗凋亡及促血管生成活性。然而,其对IS后的神经保护机制尚不明确,仍需要我们进一步研究。研究目的:探究RA对脑缺血性损伤后小鼠的神经保护作用;随后,在小胶质细胞水平探讨RA发挥神经保护作用的机制;进一步地,通过蛋白质组学分析对RA调节小胶质细胞极化和凋亡的作用位点进行了筛选和验证,为RA向临床的转化提供进一步的理论支持。研究方法:本研究分为以下三个部分:第一部分:RA对缺血性脑卒中小鼠的神经保护作用（1）构建了小鼠MCAO/R模型和PT模型,实验分为Sham组、损伤组、损伤+RA低剂量组、损伤+RA高剂量组和损伤+阳性药物依达拉奉组。（2）通过Longa评分、转棒实验、转角实验和圆筒实验评价各组大鼠的神经功能恢复情况。（3）通过TTC染色观察脑梗死区域大小;通过H＆E和尼氏染色观察神经元死亡情况;通过干湿重法和伊文思蓝染色评估血脑屏障完整性。（4）通过免疫荧光、Western Blot及ELISA法检测神经元凋亡情况和小胶质细胞极化情况。第二部分:RA对小胶质细胞极化的调节（1）构建了小鼠原代小胶质细胞和BV2细胞系的OGD/R模型,实验分为Control组、OGD/R组、OGD/R+RA组。（2）通过SRB实验确定细胞存活率及最佳药物浓度;通过TUNEL染色、流式细胞术及Western Blot验证RA对小胶质细胞凋亡的影响;通过免疫荧光、流式细胞术及Western Blot检测RA对小胶质细胞极化的调节作用。第三部分:RA对小胶质细胞极化调节机制的探究（1）通过TMT蛋白组学技术筛选出BV2细胞OGD/R组与OGD/R+RA组之间的差异蛋白,利用生物信息学对其进行GO和KEGG富集分析,并通过Western Blot对其进行验证。（2）通过Western Blot、流式细胞术检测目标蛋白被抑制后小胶质细胞凋亡与极化的改变情况。研究结果:（1）体内实验证明了RA可以有效促进IS小鼠神经功能恢复,减少梗死面积,减轻神经细胞的损伤,保护血脑屏障,同时证明了RA可以抑制IS小鼠小胶质细胞的激活、减少其向M1型转化的数量并增加M2型转化的数量。（2）体外实验进一步验证了RA对小胶质细胞极化的调节作用,RA减少了OGD/R小胶质细胞与BV2细胞的凋亡,同时抑制其激活,并且减少其向M1型转化的数量、增加M2型转化的数量。（3）TMT蛋白组学共筛选出112个差异蛋白,其中包括46个上调蛋白及66个下调蛋白,经过分析、筛选,最终鉴定出关键蛋白Sirt3与其下游关键通路PI3K/Akt/mTOR,并验证RA通过增加Sirt3表达抑制自噬,进而调节OGD/R小胶质细胞的凋亡、极化。研究结论:RA可以有效地保护神经组织免受缺血性损伤,并抑制IS中小胶质细胞的凋亡和活化,减少其M1型极化并增加其M2型极化,其主要机制是通过增加小胶质细胞Sirt3的表达从而激活PI3K/Akt/mTOR通路进而抑制自噬。
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