大脑是哺乳动物机体的控制中心,在动物的生理活动、机体反应、学习记忆和高级思维认知等方面起着关键的调控作用[1]。大脑皮层是哺乳动物大脑中特化的一个高度复杂又精密有序的结构。在发育过程中,由大脑中多种细胞共同协调,相互作用最终形成结构庞大的神经网络。与低等的啮齿类动物相比,人类大脑皮层出现了较为复杂的脑沟回,进而增加了整个皮层的表面积。在哺乳动物大脑发育和进化过程中,新皮层的扩展和折叠与人类智力发育密切相关,是人类实现高级功能的神经基础[2-4]。然而,在大脑皮层发育过程中,皮层异常扩张或皮层错误折叠会导致脑发育疾病和脑畸形相关疾病[5],因此探究哺乳动物大脑皮层发育和大脑沟回形成的机制显得尤为重要。在大脑发育过程中,与无沟回动物（如小鼠）相比,有沟回动物（如人类和雪貂）出现了一个外侧脑室下区（outer subventricular zone,OSVZ）。OSVZ区域包含了丰富的外侧辐射状胶质细胞（basal radial glia,bRG）和中间前体细胞（intermediate progenitors,IP）,这些细胞经历多次对称与不对称分裂从而增加神经前体细胞和神经元的数量[6]。在OSVZ中,bRG细胞群体数量的增加是皮层发育扩张的基础,并且与大脑皮层沟回的形成密切相关。然而,调控OSVZ和bRG发育的细胞和分子机制尚不清楚。神经前体细胞增殖潜能的增加是皮层扩展及其错综复杂外观的基础[7]。哺乳动物中FOXM1（Forkhead Box M1）是叉头家族转录因子的成员之一,是细胞增殖的关键调节因子[8,9]。而且,人源基因FOXM1是可变剪接的,这种可变剪接方式会产生一种新的嵌合蛋白,为基因进化提供了优势[10,11],但是它在脑发育中的作用还不明确。小鼠等啮齿类动物是无脑回动物,其大脑皮层是平滑无褶皱的。因此,我们以小鼠为研究对象探究人源基因FOXM1在皮层发育和脑沟回中的作用。首先我们利用公开数据库[12-14]分析,发现人源基因FOXM1主要表达在大脑增殖区域的辐射状胶质细胞和中间前体细胞中。同时我们在人脑皮层组织切片中验证了FOXM1主要表达分布在大脑的脑室区（ventricular zone,VZ）、内侧脑室下区（inner subventricular zone,iSVZ）和OSVZ区。这些结果暗示着FOXM1可能在大脑发育中起着重要作用。为了进一步探究FOXM1在胚胎期神经发生的作用,我们将人源基因FOXM1过表达质粒通过子宫内胚胎电转的方法转入小鼠皮层神经前体细胞中,来研究FOXM1对神经前体细胞的影响。我们发现过表达FOXM1后神经前体细胞数目增多,尤其是基部神经前体细胞。通过构建人源基因FOXM1条件性敲入小鼠,我们发现FOXM1基因敲入小鼠的基部神经前体细胞增多并伴有细胞周期退出减少的表型。而神经前体细胞数目的增多导致神经元数量增加、大脑皮层增厚以及出现少量沟回。此外,我们通过子宫内胚胎电转的方法在小鼠皮层中过表达人源基因FOXM1的变体,发现只有带有外显子9的变体基因可以促进基部神经前体细胞的增殖。这些结果说明人源基因FOXM1促进小鼠基底祖细胞增殖,有利于皮层面积增大和少量脑沟回出现。转录组测序结果表明,RNA结合蛋白（Lin-28 homolog A,Lin28a）在FOXM1基因敲入小鼠皮层中的表达水平显著上调。并且,人源基因LIN28A过表达后表现出与FOXM1基因条件性敲入小鼠相似的表型。接着,我们通过CHIP-qPCR分析,发现人源基因FOXM1可以直接结合到Lin28a核心启动子区域。此外,我们发现mFoxm1和缺失外显子9的FOXM1变体对Lin28a的结合程度降低,这一结果表明人源基因外显子9增强了 DNA结合位点的亲和力。敲降Lin28a可以挽救人源基因FOXM1过表达后神经前体细胞数目增多的现象。同时,在人的神经前体细胞中,过表达LIN28A可以挽救FOXM1敲除后神经前体细胞数目减少的现象。综上所述,我们的研究揭示了 FOXM1在大脑皮层发育过程中的重要功能,通过靶向Lin28a启动子区域来调控神经前体细胞的增殖,进而促进皮层扩展和折叠。该研究表明FOXM1是大脑发育过程中神经前体细胞增增殖的关键调控因子,这项研究为大脑皮层增大增厚以及折叠的细胞和分子机制提供了一个新的见解,构建的转基因小鼠为研究皮层沟回与大脑高级功能的联系提供了一种可行工具。