近年来甲状腺癌的发病率在逐年提高,在我国各类肿瘤患者中,甲状腺癌发病率已攀升至第六位,特别是在30岁以下的女性肿瘤患者中,发病率居首。滤泡上皮细胞来源的甲状腺癌为非髓样甲状腺癌,占总甲状腺癌的95%以上。当两个或两个以上一级亲属被诊断为非髓样甲状腺癌时称为家族性非髓样甲状腺癌（Familial Non-Medullary Thyroid Cancer,FNMTC）。目前FNMTC的易感基因仍不明确,虽然最近NKX2-1,FOXE1,HABP2和SRGAP1以及一些染色体候选位点等低外显率易感突变已经有所报道,但是大多数易感突变在扩大的人群研究中尚未得到证实。本研究拟在中国人FNMTC家系成员的外周血DNA中识别其易感基因,并在散发患者中进行验证,结合变异的功能学实验,初步确定中国人群FNMTC的易感基因。本研究对累及两代共四个患者的FNMTC家系进行研究,对其中两个家庭成员的外周血DNA样本进行了全基因组测序（Whole Genome Sequencing,WGS）。经过分析与筛选,识别出CHEK2 c.417C→A这一新的生殖系杂合性突变,在患病和未患病的家庭成员中验证共传递规律。在基因组数据库（Genome Aggregation Database）和国家心肺血液研究所跨组学精准医学项目（NHLBI Trans-Omicsfor Precision Medicine Program）的共264200人的非肿瘤对照人群中只有1人携带该变异。结合该变异的功能学实验进一步探究CHEK2c.417C→A在FNMTC发生中发挥的生物学效应。Western Blot检测两个FNMTC患者和部分散发NMTC患者的甲状腺组织中的CHEK2转录水平和CHK2及p53蛋白水平,结果发现携带有这个突变的两个家系患者的肿瘤样本中CHK2蛋白和p53蛋白的表达水平及p53蛋白的磷酸化水平较不携带此突变的散发患者出现下降,表明CHEK2 c.417C→A会提前引入终止密码子（Y139X）,并触发了无义突变介导的m RNA降解（nonsense-mediated m RNA decay,NMD）。进一步对242例散发NMTC患者CHEK2编码序列进行了Sanger测序,结果发现有5例患者在CHEK2外显子存在罕见的错义突变（R180C和H371Y）。综上所述,CHEK2Y139X突变可能和FNMTC发生相关。CHEK2c.417C→A导致的CHK2单倍体功能不全和DNA修复缺陷是FNMTC发生的潜在机制。这些发现对于阐明FNMTC的病因具有重要理论意义和潜在的应用价值。