【摘 要】
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目的:尿邻苯二甲酸酯(PAEs)是一类有拟雌激素作用的环境内分泌干扰物(EDCs),已有较多的研究提示其与中枢性性早熟(CPP)、单纯性乳房早发育(IPT)关系密切,但尚无其与IPT的进展和转归相关研究。本研究比较女童尿PAEs在6-8岁乳房早发育女童[特发性CPP(ICPP)、IPT]与青春前期对照组的差异及其对IPT进展为ICPP或青春期早发育(EP)的关系。方法:研究纳入2018.12至20
【基金项目】
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2018 深圳市卫计委临床研究项目(SZLY2018014); 广东省高水平临床重点专科(深圳市配套建设经费)(SZGSP012);
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目的:尿邻苯二甲酸酯(PAEs)是一类有拟雌激素作用的环境内分泌干扰物(EDCs),已有较多的研究提示其与中枢性性早熟(CPP)、单纯性乳房早发育(IPT)关系密切,但尚无其与IPT的进展和转归相关研究。本研究比较女童尿PAEs在6-8岁乳房早发育女童[特发性CPP(ICPP)、IPT]与青春前期对照组的差异及其对IPT进展为ICPP或青春期早发育(EP)的关系。方法:研究纳入2018.12至2019.8深圳市儿童医院内分泌科住院确诊为ICPP女童160人、IPT女童74人和小学一年级入学体检营养状况相仿的青春前期女童125人。1.通过对年龄、乳房分期、体质量指数标准差分值(BMI-SDS)进行倾向性得分匹配纳入ICPP 109人、IPT 69人。检测晨尿中8种尿PAEs代谢产物的浓度,包括3个低分子量PAEs代谢产物【邻苯二甲酸单异丁基酯(Mi BP)、邻苯二甲酸单丁基酯(MBP)、邻苯二甲酸单乙基酯(MEP)]和高分子量PAEs中的邻苯二甲酸-2-乙基己酯(DEHP)的5个代谢产物【一级代谢产物:邻苯二甲酸单乙基己酯(MEHP);二级代谢产物:邻苯二甲酸(2-乙基-5-羟基己基)酯(MEHHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-氧已基)酯(MEOHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-羟基戊基)酯(MECPP)、邻苯二甲酸单(2-羧基乙基-己基)酯(MCMHP)】,分别进行ICPP组、IPT组及青春前期对照组3组间比较。2.对第一部分入组的IPT女童进行1年的随访:患儿每三月至我院专门的内分泌门诊随诊,评估性征、身高、体重、完善盆腔超声、性激素检测,每半年进行骨龄评估,必要时进行促性腺激素释放激素(Gn RH)激发试验,判断患儿是否进展为ICPP或EP。根据是否转化,分为转化组及未转化组。分别对这两组患儿的临床数据(发病年龄、诊断年龄、体质指数、Tanner分期)、实验室及影像学指标(黄体生成素(LH)基础值和峰值、卵泡刺激素(FSH)基础值和峰值、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、雌二醇(E2)、子宫长径、卵巢体积均值)及8种尿PAEs进行对比分析。Logistics分析时将其合并为一个变量(50)4DEHP((50)4DEHP=MEHHP+MEOHP+MECPP+MCMHP)。纳入转化组与未转化组间对比差异有统计学意义的因素(卵巢体积、(50)4DEHP(分为高中低3组暴露组)、乳房分期),及临床上可能与转化有关的因素(LH基础值、子宫长径、IGF-1 SDS)作为自变量,探究影响IPT转化的独立危险因素。结果:1.三组女童均有两种以上PAEs的暴露。ICPP组尿低分子量PAEs(Mi BP+MBP+MEP)浓度总和及Mi BP、MBP浓度高于对照组及IPT组,差异均有统计学意义(P<0.05);对照组及IPT组间低分子量PAEs总和差异无统计学意义(P>0.05)。本研究中DEHP代谢产物水平处于各国家地区报道的低水平。ICPP组DEHP代谢产物总和(MECPP+MEHHP+MEOHP+MCMHP+MEHP)显著低于对照组及IPT组(P<0.05);对照组和IPT组的DEHP的差异无统计学意义(P>0.05)。2.第二部分研究起始阶段共纳入IPT女童74人,有61人随访至研究终点,随访率为82.43%,其有22人转化为ICPP或EP,转化率36.07%。转化组卵巢体积、乳腺分期均高于未转化组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组间子宫长径、LH基础值、FSH基础值、LH峰值、FSH峰值、E2、IGF-1 SDS对比,差异无统计学意义(P>0.05)。转化组的DEHP二级代谢产物(MEHHP、MEOHP、MECPP、MCMHP)及(50)4DEHP明显高于未转化组,差异有统计学意义(P<0.05)。其余PAEs在两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Logistics分析结果显示乳房分期【OR=3.75(1.08-13.01)】、(50)4DEHP【OR=3.12(1.33-7.27)】为独立危险因素。结论:1.本研究中不同发育阶段女童均有不同程度PAEs的暴露。2.PAEs的种类及暴露水平不同对青春期发育的影响可能不同。低分子量PAEs浓度与ICPP发生有关;DEHP低暴露可能不引起性腺轴启动。3.IPT女童乳房发育进展1期,(50)4DEHP暴露增高一级,1年内转化为ICPP或EP的风险分别增加2.75倍和2.12倍。
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