【摘 要】
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研究背景主动脉瓣钙化疾病是老年人常见的瓣膜疾病。目前尚无药物能明显改善该疾病,进展性主动脉瓣钙化疾病患者在疾病晚期出现主动脉狭窄、左心室肥大、心力衰竭,严重的甚至会出现休克和猝死。主动脉瓣钙化疾病进展缓慢,瓣膜的慢性炎症在病程中起重要作用。病变的主动脉瓣中有单核细胞浸润。可溶性细胞外基质蛋白可诱发主动脉瓣膜间质细胞中与瓣膜钙化相关的病理过程。而matrilin-2作为具有适配器蛋白功能的非胶原性细
【基金项目】
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美国国立卫生研究院科研项目（NIH R01HL 106582、R01HL121776）; 广东省科技计划项目（2021A0505030031）
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研究背景主动脉瓣钙化疾病是老年人常见的瓣膜疾病。目前尚无药物能明显改善该疾病,进展性主动脉瓣钙化疾病患者在疾病晚期出现主动脉狭窄、左心室肥大、心力衰竭,严重的甚至会出现休克和猝死。主动脉瓣钙化疾病进展缓慢,瓣膜的慢性炎症在病程中起重要作用。病变的主动脉瓣中有单核细胞浸润。可溶性细胞外基质蛋白可诱发主动脉瓣膜间质细胞中与瓣膜钙化相关的病理过程。而matrilin-2作为具有适配器蛋白功能的非胶原性细胞外基质蛋白能诱导主动脉瓣膜间质细胞炎症反应,但单核细胞对这种反应的影响尚未明。本研究旨在探讨单核细胞通过直接相互作用增强主动脉瓣膜间质细胞对matrilin-2产生的炎症反应的机制。研究方法从正常主动脉瓣组织中分离主动脉瓣膜间质细胞,单独培养或与单核细胞共培养。用可溶性matrilin-2刺激细胞,检测主动脉瓣膜间质细胞的炎症指标及信号通路的变化,观察共培养细胞相互作用的情况。使用中和抗体封闭β2-integrin/ICAM-1,研究二者在matrilin-2诱导的细胞间相互作用及炎症反应中的作用。使用抑制剂抑制人主动脉瓣膜间质细胞中的YAP或NF-κB,研究二者在matrilin-2诱导的主动脉瓣膜间质细胞炎症反应中的作用及关系。使用重组CD18处理主动脉瓣膜间质细胞来模拟单核细胞β2-integrin与主动脉瓣膜间质细胞相互作用,检测在matrilin-2刺激下主动脉瓣膜间质细胞的炎症指标和信号通路的变化,进一步探究β2-integrin及ICAM-1在介导单核细胞向主动脉瓣膜间质细胞传递促炎信号的过程中的作用。研究结果单核细胞的存在进一步提高了主动脉瓣膜间质细胞中matrilin-2诱导的ICAM-1和IL-6的升高的表达水平,而且单核细胞粘附于主动脉瓣膜间质细胞上。Matrilin-2不影响单核细胞中ICAM-1和IL-6的表达水平,但提高了单核细胞β2-integrin的表达水平。中和单核细胞β2-integrin或主动脉瓣膜间质细胞ICAM-1显著减少主动脉瓣膜间质细胞上粘附的单核细胞,并抑制matrilin-2诱导的主动脉瓣膜间质细胞ICAM-1和IL-6表达水平。相比于单独培养的主动脉瓣膜间质细胞,单核细胞提高了 matrilin-2干预下共培养的主动脉瓣膜间质细胞中YAP水平和磷酸化NF-κB水平。抑制YAP或NF-κB显著减少主动脉瓣膜间质细胞的炎症反应。重组CD18增强了 matrilin-2诱导的单独培养的主动脉瓣膜间质细胞ICAM-1、IL-6和YAP表达水平和NF-κB磷酸化水平。而中和ICAM-1可抑制CD18和matrilin-2的共同作用效果。研究结论单核细胞β2-integrin与主动脉瓣膜间质细胞ICAM-1相互作用,增强可溶性matrilin-2诱导的主动脉瓣膜间质细胞炎症反应。其中YAP/NF-κB轴可能是将β2-integrin/ICAM-1信号转化为主动脉瓣膜间质细胞内炎症级联反应的关键信号通路之一。瓣膜组织中浸润的单核细胞通过与瓣膜间质细胞的相互作用增强瓣膜对可溶性促炎症的介质的敏感性,促进瓣膜炎症反应。
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