肽是生命体不可或缺的物质之一,将计算机辅助药物设计（computer aided drug design,CADD）应用到肽类及类肽药物研究中,在很大程度上可以缩短药物设计周期、节省研究经费、提高整体研究水平,且对新型药物的发现具有指导作用。本论文主要采用比较分子力场分析法（comparative molecular field analysis,CoMFA）、比较分子相似因子分析法（comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA）、易位体比较分子立场分析法（Topomer comparative molecular field analysis,Topomer CoMFA）,以定量构效关系（QSAR,quantitative structure activity relationship）、分子设计和分子对接为研究手段对多种肽类和类肽药物进行研究,为设计高活性肽类和类肽药物提供理论依据。本论文研究内容如下:1、采用CoMFA方法对抗菌九肽、抗菌十四肽、抗菌十八肽进行了3D-QSAR研究。结果表明,所建立的模型对三种抗菌肽均有较好的统计学稳定性及预测能力(抗菌九肽:交叉验证系数（q²）、非交叉验证相关系数（r²）和外部样本检验复相关系数(Q²_ext)分别为0.537、0.961和0.883;抗菌十四肽q²、r²、Q²_ext分别为0.502、0.718、0.645;抗菌十八肽q²、r²、Q²_ext分别为0.550、0.967、0.989)。三维等势图不仅解释了抗菌肽结构与活性的关系,且为抗菌肽的进一步合成提供了理论依据。2、采用CoMFA、CoMSIA方法建立58个血管紧张素转化酶抑制（ACE）二肽的3D-QSAR模型。结果显示:CoMFA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.938、0.973、0.847;CoMSIA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.872、0.926、0.868。统计学参数表明所建立的模型具有良好的拟合能力和预测能力。根据等势图,设计了8个新的ACE抑制剂。最后模版分子和新设计的分子与1O86进行分子对接探究配体和受体蛋白之间的约束关系,结果表明ACE二肽与氨基酸残基形成分子氢键。3、采用CoMFA、CoMSIA方法建立蜂毒肽和变形虫穿孔肽的3D-QSAR模型。结果显示,蜂毒肽:CoMFA模型q²、r²分别为0.583、0.972;Co MSIA模型q²、r²分别为0.630、0.995。变形虫穿孔肽:CoMFA模型q²、r²分别为0.645、0.993;CoMSIA模型q²、r²分别为0.738、0.996。结果表明所建立的模型具有良好的统计学稳定性,且为多肽药物的设计提供理论依据。4、采用CoMFA、CoMSIA、Topomer CoMFA方法对45个磺酰脲类化合物进行3D-QSAR研究。结果显示:CoMFA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.938、0.973、0.847;CoMSIA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.943、0.955、0.933;Topomer Co MFA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.884、0.908、0.857。生物学评价表明此模型具有良好的统计学稳定性。根据所得到的Topomer CoMFA结果,采用Topomer Search技术设计新的化合物。借助分子对接技术研究配体与受体蛋白之间的作用机制,结果显示氨基酸残基Arg380、Asp379、Thr198和Lys251与配体形成氢键相互作用。5、采用CoMFA、CoMSIA、Topomer CoMFA方法对50个吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂（CDKs）进行3D-QSAR研究。结果显示:CoMFA模型q²、r²、Q²_ext分别为0.907、0.983、0.985;CoMSIA模型q²、r²及Q²_ext分别为0.944、0.955、0971;Topomer CoMFA模型q²、r²及Q²_ext分别为0.953、0.968、0.954。结果表明此模型具有良好的预测能力。基于片段的药物设计方法,采用Topomer Search技术设计新的CDKs。采用分子对接技术对药物和受体的作用机制进行了研究,结果表明受体活性口袋中的氨基酸残基和该类抑制剂产生氢键作用。