研究意义和目的：支气管哮喘（以下简称哮喘）是一种由多种炎性细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等）浸润所致的反复发作的慢性气道炎症性疾病，临床上以气道高反应为特征，突出表现为可逆性的气道阻塞和发作性呼气性呼吸困难。近年来它的发病率不断上升，而成为严重影响人民健康的多发病。到现在为止，哮喘的发病机制仍未完全阐明，深入研究哮喘发病过程中的生理生化过程，对于我们深入认识哮喘，寻找更有效的诊断与治疗哮喘的手段是必不可少的。抗原诱导的肺部炎症（antigen induced pulmonary inflammation，AIPI）大鼠模型，是一种经典的哮喘动物模型，它能良好的模拟哮喘的多种发病特点，尤其是哮喘的一个典型特征——肺部炎症。E3大鼠作为一种近交系大鼠，由于其对Th2型炎症的易感性，近年来逐渐开始用于哮喘模型的构建。但是E3大鼠哮喘模型的疾病特征及表型尚没有详尽的研究。因此，我们第一步的研究目的就是构建E3大鼠AIPI模型，观察不同的抗原刺激时长对大鼠哮喘模型各表型的影响。表观遗传修饰是指通过特定的酶修饰基因组DNA或构成染色质的蛋白，改变染色质的结构，调节靶基因的转录活性。表观遗传修饰参与包括细胞生长发育、分化、信号转导等多种生命过程。表观遗传修饰虽不涉及DNA序列的改变，但可被遗传。蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）可催化组蛋白等多种细胞蛋白发生精氨酸残基甲基化，是一种近年来新发现的表观遗传修饰酶，在多种细胞进程中发挥着重要的调节作用。我们的研究目标是确定参与E3大鼠AIPI模型的重要PRMT，并探寻PRMT1在IL-4诱导的嗜酸性细胞浸润过程中的作用机制。方法和结果：1.使用卵清蛋白（OVA）免疫并分别攻击E3大鼠1周、4周和8周，处死后分别观察肺病理变化、肺部炎症细胞浸润情况、血清中NO浓度、血清IgE和OVA特异性抗体及IL-4、TGF-β表达变化。结果显示无论是抗原刺激1周、4周还是8周，疾病组大鼠肺部均有显著的嗜酸性细胞浸润。抗原刺激1周组主要表现为肺部的炎症反应，如血清中NO水平的升高、迟发型超敏反应、肺IL-4表达水平的升高，炎症细胞的浸润等。而抗原刺激8周组大鼠以气道重塑为主要特征，如肺组织的破坏、胶原生成的增多、粘液分泌、抗体水平的升高、TGF-β的表达上升等。2. E3大鼠腹腔注射OVA/铝佐剂后鼻腔吸入OVA-PBS攻击构建AIPI模型；使用Real-time RT-PCR检测PRMT1-6、eotaxin-1和CCR3等的表达变化；利用PRMTs的广泛抑制剂AMI-1和小干扰RNA抑制A549细胞中PRMT1的功能；利用基因重组技术特异性的高表达A549肺上皮细胞中的PRMT1；对AIPI模型大鼠使用AMI-1进行干预后观察对哮喘炎症表型的影响。结果发现：PRMT1在AIPI大鼠的气道和肺泡上皮细胞表达显著升高；使用AMI-1抑制PRMTs的功能或敲低PRMT1的表达后可显著抑制IL-4刺激肺上皮细胞导致的eotaxin-1和CCR3表达改变；A549细胞转染重组质粒后特异性高表达PRMT1且下游基因eotaxin-1和CCR3水平升高；AIPI大鼠给与AMI-1治疗后能够显著降低肺部炎症、下调IL-4的表达和体液免疫反应，更为显著的是减轻肺部嗜酸性细胞的浸润。结论：1. E3大鼠AIPI模型的抗原刺激1周组具有急性炎症的普遍特征，可作为研究急性肺部炎症的良好工具；同时，抗原刺激8周组具有慢性哮喘的显著特征，可用于慢性炎症导致的肺重塑的研究。2. PRMT1在AIPI大鼠肺上皮细胞中显著上调，IL-4可刺激PRMT1表达水平的升高，干预PRMT1的活性可显著降低IL-4依赖的eotaxin-1的产生，从而影响嗜酸性细胞参与的肺部炎症过程。这些发现将为PRMT1在哮喘疾病中的作用机制研究提供实验基础。