背景和目的临床试验中盲法的实施与患者对干预措施的意愿偏好对疗效的影响一直是困扰非药物疗法临床研究的关键问题。为了解决这一问题,国外提出考虑患者意愿的部分随机对照试验(Partially Randomized Patient Preference trial,PRPP),并探讨其应用于非药物疗法的临床评价研究的可行性。国内尚没有对PRPP研究模式在中医非药物疗法开展可行性研究的报道。本研究通过采用文献计量学研究和针刺与拔罐比较治疗纤维肌痛综合证的PRPP临床试验研究,探讨PRPP研究模式在中医非药物疗法可行性,为将来中医非药物疗法的临床试验方法学提供建议与参考。方法研究一 PRPP的文献计量学研究检索中国知网(CNKI),万方,维普,PubMed,Cochrane图书馆数据库,纳入从建库至2017年12月31日已完成并明确进行随机组与意愿组报告的PRPP研究。采用Excel软件设计资料提取表并对纳入研究进行资料提取,将符合纳入标准的PRPP研究进行定性定量研究。对定量资料进行趋势分析与频数分析。研究二考虑患者意愿部分随机对照试验在中医非药物疗法的可行性探讨以中医针刺与拔罐比较治疗纤维肌痛综合征的PRPP研究为载体,进行PRPP研究模式可行性分析。本试验已在Clinicaltrials.gov网站上进行注册,注册号为:NCT01869712,并通过北京中医药大学附属东方医院伦理委员会审批通过,伦理批号为:2013052104-2。本研究采用PRPP研究模式,在北京中医药大学第二附属医院东方医院针灸科门诊部与东城区第一人民医院针灸科门诊部进行招募。选用疼痛视觉量表(VAS)为主要结局指标计算随机组样本量,1:1估算意愿组样本量。纳入20-60岁确诊为纤维肌痛综合症且疼痛视觉量表≥30mm(标明该表的刻度,如0-100mm)的签写知情同意书的病人。排除合并有精神疾患及严重器质性疾病如肿瘤、血液病、脏器衰竭等;治疗期间同时进行其他止痛治疗者;妊娠、哺乳期妇女;同时参加其它临床试验的患者。符合纳入标准同时不具有排除标准的受试者入组前询问患者对治疗措施是否有很强的选择意愿,如果有,则按照患者的意愿进入相应的治疗(针刺或拔罐治疗组);如果患者没有明显的选择意向则按随机分配到针刺组或拔罐组。试验随机部分采用不透光的、序列编码的随机信封进行随机隐匿,统计分析人员与结局评价者盲法。每个患者每日治疗一次,一周三次,连续五周。除全身广泛疼痛评分(WPI),症状程度评分(SS),疼痛的视觉模拟评分(VAS)指标治疗5次、10次、15次时分别进行评估外,其余指标15次治疗结束后进行观察并分析。试验脱落率、患者期望值、患者满意度为观察的主要结局,WPI、SS、VAS、生活质量(SF-36)、抑郁缓解度(HAMD)、纤维肌痛综合征(FIQR)等其他伴随症状为次要结局指标。所有结局指标将进行四组(随机针刺组,随机拔罐组,意愿针刺组,意愿拔罐组)比较,随机(随机针刺组+随机拔罐组)部分与意愿(意愿针刺组+意愿拔罐组)部分比较,针刺(随机针刺+意愿针刺)部分与拔罐(随机拔罐+意愿拔罐)部分比较。主要结局指标为计数资料采用卡方检验或秩和检验;次要结局指标为计量资料,四组比较采用单因素方差分析或秩和检验,两组比较时采用T检验或秩和检验。重复测量用于多次测量的数据。结果研究一 PRPP的文献计量学研究根据纳入标准,本研究最后纳入42项PRPP研究的文献。42篇文献均为英文文献。从PRPP已完成研究的发表量可以看出随着时间的推移,近年来PRPP的研究增多,并在2009年达到高峰(6个)。PRPP目前应用研究数量最多的前三位研究为妊娠、分娩和产褥期疾病12(28.57%)、肿瘤6(14.29%)、消化系统疾病6(14.29%)以及精神和行为障碍类疾病如抑郁6(14.29%)。总样本量范围为31至5231例,平均样本量598例;随机组样本量范围1至971例,平均样本量187例;意愿组样本量范围20至4257例,平均样本量405例。随机组与意愿组样本量之比范围为0.01至4.65,平均比例为0.89,不同疾病种类随机组与意愿组之间的样本量比例不同。样本量计算方法中按照随机对照试验进行整体样本量计算的最多17(40.48%);其次为只计算随机组部分样本量,意愿组作为试验外人员不进行样本量估算4(9.5%)。在比较措施之间,除2项研究为药物治疗措施的比较(其中一项为药物与空白对比,一项为药物与安慰剂对比),其他干预对照措施中均含非药物疗法。在所有纳入研究的干预措施中,位居前三位的是不同非药物疗法21(50.8%)之间的比较,其次为药物疗法与非药物疗法之间的比较11(26.19%),和不同用药途径的比较5(11.90%)(例如:局麻和全麻的比较)。PRPP结局指标的选择排前三位的为:不同干预措施疗效的比较33(78.57%),患者偏好的研究11(26.19%)和患者满意度6(14.29%)的研究。研究二考虑患者意愿部分随机对照试验在中医非药物疗法的可行性探讨临床试验研究纳入126人,脱落(未完成第12次治疗及第15次治疗后评估)21人。意愿组比随机组提前8个月入组完毕。全部完成研究105人:意愿针刺组27人,意愿拔罐28人,随机针刺31人,随机拔罐19人。114例受试者纳入全数据分析集(FAS),FAS集数据进入基线和疗效统计。各组基线数据除SF-36(F=3.06,P=0.03)和FIQR(Z=8.18,P=0.042)外组间均无统计学显著性差异。意愿针刺组SF-36基线高于随机拔罐组10.43分,随机拔罐组比意愿针刺组FIQR基线评分高9.30分。2.1主要结局:总脱落21人,随机针刺组脱落3人,随机拔罐组脱落2人,意愿针刺组脱落8人,意愿拔罐组脱落8人。四组总脱落率(X2=1.85,P=0.625),随机组与意愿组总脱落率(X2=0.23,P=0.632)和针刺与拔罐组总脱落率(X2=1.44,P=0.23)无统计学显著性差异。意愿组在试验初期脱落率高于随机组(X2=5.09,P=0.024),但治疗第5次后(X2=3.20,P=0.074)和治疗第10次后(X2=0.00,P=1.00)意愿组脱落率与随机组脱落率没有差别。针刺组与拔罐组随时间变化脱落率无统计学显著性差异。四组期望值中期望症状大致缓解的人数71(56.8%)人,期望症状完全缓解39(31.2%)人,期望症状轻微缓解15人(12%),四组期望值无统计学显著性差异(f=2.943,p=0.83),随机组与意愿组期望值(f=0.289,p=0.90),针刺组与拔罐组期望值无统计学显著性差异(f=2.043,p=0.38)。四组总体满意度中,十分满意43人(40.95%),较为满意37人(35.24%),略微满意16人(15.24%),略微不满3人(2.9%),较为不满2人(1.90%),十分不满1人(0.9%)(随机针刺组)。四组满意度无统计学显著性差异(f=15.476,p=0.63),随机组与意愿组满意度无统计学差异(f=5.66,p=0.46),针刺组与拔罐组满意度无统计学差异(f=5.791,p=0.456)。2.2次要结局:重复测量结果显示各组数据均呈下降趋势。四组WPI评分(f=0.94,p=0.43)、SS 评分(f=0.49,p=0.69)和 vas 评分(f=0.893,p=0.447)差异均无统计学意义。随机组与意愿组,针刺与拔罐组比较,WPI、SS和VAS重复测量结果均无统计学差异。VAS试验结束后针刺组与拔罐组比较测量值与初始值之差,针刺组下降30.90±22.70,拔罐组下降36.47±21.09,两组缓解疼痛效果无统计学显著性差异(z=-1.39,p=0.164);随机组下降33.79±2.97,意愿组下降32.98±2.90,两组缓解疼痛效果无统计学差异(t=-0.195,p=0.846)。其他指标如 WPI、SS、SF-36、HAMD 量表、FIQR 量表四组比较,随机组与意愿组比较,针刺组与拔罐组比较均无统计学显著性差异。结论研究一文献研究从PRPP已完成研究的发表量可以看出随着时间的推移,近年来PRPP的研究逐渐增多。PRPP研究目前多应用妊娠、分娩和产褥期疾病、肿瘤手术化疗及肿瘤后期护理以及精神和行为障碍类疾病领域。样本量计算方法大多是按照随机对照试验的计算方法进行整体试验样本量计算。不同疾病种类随机组与意愿组之间的样本量比例不同,平均随机组与意愿组比例为0.89。在比较措施之间,应用最多的为两种不同的非药物疗法之间的比较。PRPP目前应用最多的为干预措施疗效研究,患者偏好的研究与患者满意度的研究,PRPP研究报告规范需要进一步制定。从目前已发表的研究来看,PRPP与中医非药物疗法患者偏好与盲法无法实施相符。从理论上考虑PRPP研究模式可以在中医非药物疗法使用。研究二考虑患者意愿部分随机对照试验在中医非药物疗法的可行性探讨由于对中医非药物疗法在中国存在一定接受度,PRPP研究在两种中医非药物疗法使用时四组比例合适,PRPP研究模式在中医非药物疗法临床试验可行。PRPP研究模式对受试者入组有一定的促进作用。新的研究模式随机部分很好的保留了临床试验的内部真实性,非随机部分将患者意愿考虑到试验中,使研究结果外推性增强,但是PRPP研究模式较随机对照试验样本量增加。基线可比表示随机对照试验在样本量方面具有一定的代表性。试验初期PRPP研究应加强意愿部分监督管理以防止受试者脱落。后期可进行PRPP研究模式的定性访谈,对研究可行性进行进一步探讨。纤维肌痛综合征受试者对针刺与拔罐疗法治疗期望值和满意度较高。针刺与拔罐疗法对纤维肌痛具有相同程度的缓解作用,后期可进行针刺与拔罐卫生经济学评价以提供最佳应用的临床证据。