背景肠道纤维化是慢性肠道炎症的最终病理结局。由于缺乏特定治疗药物,肠纤维化常导致肠梗阻,最终需要外科手术干预。肠纤维化的特征是细胞外基质的过度沉积。近些年来对肠纤维化的研究表明成纤维细胞的激活和分化、成纤维细胞的增殖和迁移是驱动肠纤维化的主要因素。肠成纤维被激活后分化为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle aorta,α-SMA)的肌成纤维细胞。肌成纤维细胞通过产生细胞外基质成分和物理收缩来介导组织修复,以促进伤口愈合和纤维化。肥大细胞(Mast cell,MC),作为前哨免疫细胞群一员,近些年来的研究发现MC通过分泌类胰蛋白酶、组胺等介质参与各种脏器的炎症和纤维化。然而,MC及类胰蛋白酶在肠道纤维化中的作用和调节机制仍然未有报道。方法在这项研究中,我们分析了人纤维化肠组织和对照肠组织中MC、类胰蛋白酶以及细胞外基质成分的变化。我们使用野生型和MC缺陷型小鼠以及MC重建小鼠构建了葡聚糖硫酸钠(Dextran Sodium Sulfate,DSS)诱导的肠道炎症纤维化模型,以探究MC及其类胰蛋白酶在肠道纤维化中的作用和机制。使用人MC(LAD-2和HMC-1),人成纤维细胞(CCD-18Co成纤维细胞)细胞、商品化的类胰蛋白酶蛋白、类胰蛋白酶抑制剂APC366和PAR-2受体拮抗剂评估了MC和类胰蛋白酶对成纤维细胞的作用和调节机制。结果无论是人结肠样本还是小鼠结肠样本,纤维化的肠组织中较未发生纤维化的对照组而言MC数目更多且细胞外基质成分蛋白或基因的表达更高。与野生型小鼠相比,MC缺陷型小鼠可以减轻DSS诱导的肠道纤维化。在缺乏MC的小鼠体内重建MC后,这种缓解作用消失了。类胰蛋白酶作为内容物存储在肥大细胞颗粒中,在纤维化肠组织中以脱颗粒形式释放到肠组织中,致使类胰蛋白酶的表达增加。与对照组相比,使用APC366选择性抑制胰蛋白酶从MC中释放可以减轻肠道纤维化。与MC共培养或用类胰蛋白酶处理时,成纤维细胞被激活表达更多的α-SMA蛋白并分泌更多的细胞外基质成分(如:胶原蛋白和纤维连接蛋白)。PAR-2作为一种类胰蛋白酶的已知受体,与类胰蛋白酶结合时,可以激活肌成纤维细胞的AKT/mTOR途径并促进肠成纤维细胞的激活和分化。结论肥大细胞类胰蛋白酶促进炎症性肠病诱导的肠道纤维化。其潜在的机制为类胰蛋白酶通过激活成纤维细胞PAR-2/Akt/mTOR途径促使成纤维细胞分化为纤维化表型-肌成纤维细细胞。