【摘 要】
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肾脏是人体内生成尿液的重要脏器,肾脏的正常发育是保证机体稳态的根本。而肾发育从胚胎期E10.5d开始,输尿管芽（Ureteric bud,UB）接收信号不断分枝,最终形成集合管和输尿管。同时帽状间质（Cap mesenchyme,CM）不断分化,在E14.5d,肾小球开始发育,而后在E18.5d形成功能完全的肾单位。成纤维细胞生长因子10（Fibroblast growth factor 10,F
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肾脏是人体内生成尿液的重要脏器,肾脏的正常发育是保证机体稳态的根本。而肾发育从胚胎期E10.5d开始,输尿管芽（Ureteric bud,UB）接收信号不断分枝,最终形成集合管和输尿管。同时帽状间质（Cap mesenchyme,CM）不断分化,在E14.5d,肾小球开始发育,而后在E18.5d形成功能完全的肾单位。成纤维细胞生长因子10（Fibroblast growth factor 10,FGF10）在胚胎肾发育过程中具有促进胚胎细胞的分化和增殖的功能。FGF10/FGFR2b信号的缺失会导致肾脏发育不良,集合管和肾单位数量显著减少,但FGF10/FGFR2b信号如何调控肾脏发育及其对肾脏发育的时间性调控仍是一个有待解决的问题。本研究利用FGF10全身敲除(fgf10-/-)小鼠验证FGF10对肾脏发育的作用及相关机制,并通过诱导表达分泌型FGFR2b（s-FGFR2b）小鼠阻断内源FGFR2信号通路,探究FGF10/FGFR2b通路影响肾脏发育的时间性调控。将fgf10+/-雄鼠与fgf10+/-雌鼠交配所得E14.5d与E18.5d的fgf10-/--（出生致死）的小鼠胚胎肾,经基因鉴定与同窝野生型小鼠作对比。Rosa 26rt TA;Tet（O）s FGFR2b雄鼠与Rosa 26rt TA;Tet（O）s WT雌鼠交配。检栓确认怀孕后,在E10.5d-E13.5d期间每天腹腔注射一次强力霉素（Dox,15mg/kg）,在E14.5d解剖得胚胎肾,经基因鉴定后Rosa26rt TA;Tet（O）s FGFR2b与同窝Rosa 26rt TA;Tet（O）s WT小鼠做对比。采用H&E、免疫组化、免疫荧光研究在fgf10-/-或短暂阻断FGFR2b信号后,肾发育情况和FGF信号下游通路（MAPK）激活以及Wnt/Sox9通路的表达情况。本研究发现fgf10+/-与野生型胚胎肾相比无显著差异,但fgf10-/-胚胎肾与野生型胚胎肾相比体积显著变小,具体表现为细胞增殖减少而凋亡增加,导致上皮、间质以及基质细胞的数量显著减少。在下游通路的观察结果显示,fgf10-/-的肾脏中MAPK/p38和MAPK/Erk通路无显著变化,但AKT通路在E14.5d过度激活、而在E18.5d则显著抑制;fgf10-/-肾脏伴有Sox9+祖细胞群数量显著减少以及Wnt通路抑制。诱导阻断FGFR2b的胚胎肾与野生型对比同样显著较小,上皮细胞、集合管的数量显著减少,增殖降低,Sox9+祖细胞群数量显著减少以及Wnt通路抑制,而凋亡无显著变化。因此诱导阻断FGFR2b与FGF10整体缺失的胚胎肾相比,表型基本相同,但后者的凋亡程度无显著差异。上述结果表明FGF10/FGFR2b主要通过激活Sox9+祖细胞群从而影响Wnt和AKT通路而后促进间质与上皮细胞的分化与增殖,维持肾发育的正常进行;因此,E10.5-E13.5d的FGF10/FGFR2b信号通路在肾发育过程中通过调节Sox9/Wnt通路发挥至关重要的作用。
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