最近的研究表明,P-糖蛋白（P-gp）影响外源化合物在生物体内的代谢过程。有文献报道,啮齿类和人类的P-gp受多种因素及各种细胞信号通路的调节,从而影响药物的药代动力学和药效动力学。本论文的目的是研究槲皮素对大鼠P-gp的表达影响及其对伊维菌素在大鼠体内外排作用的影响。本研究首次表明槲皮素可以调节P-gp的表达并减弱P-gp对伊维菌素的外排功能。槲皮素存在于很多植物性饲料中就欧诺个,具有多种活性作用,对很多物种具有积极的保护作用,但研究发现其可调节P-糖蛋白（P-gp）表达和功能,因此可能会引发饲料-药物的相互作用,导致药物的口服生物利用度变化。具体研究内容如下。一、槲皮素对Caco-2细胞的Mdr1、PXR和CAR表达的影响本研究首先探讨槲皮素对Caco-2细胞（肠道的模型细胞）中P-gp表达的调节作用。通过RT-PCR测量Mdr1,PXR和CAR mRNA表达水平,并通过免疫印迹和免疫荧光检测P-gp的蛋白表达水平。结果表明:槲皮素显著刺激Caco-2细胞中P-gp ATPase的活性（P<O.01）,显著增加Mdr1,PXR和CAR mRNA的表达水平以及P-gp的蛋白表达水平（P<0.05,P<0.01）,且Mdr1 mRNA水平与P-gp蛋白表达水平一致。结论:槲皮素可从转录和翻译水平调节P-gp的表达,并且P-gp的转录受核受体（PXR和CAR）的调控。二、槲皮素对大鼠不同组织中P-gp分布的影响实验1证实在Caco-2细胞中槲皮素对P-gp具有诱导作用,接下来研究槲皮素对大鼠组织中的P-gp表达的影响。通过免疫组化对P-gp的表达进行定位。结果表明:与对照相比,槲皮素刺激P-gp的表达。此外,相对于对照组,槲皮素处理组的肝脏,空场,肾脏,回肠的染色的面积和IOD值显著增加（P<0.05,P<0.01）。这可能对槲皮素的长期使用和联合使用的潜在影响具有重要的指导意义。三、槲皮素对大鼠不同组织中Mdr1、PXR和CAR mRNA表达的影响本实验探讨槲皮素对大鼠体内P-gp表达的调节机制及其通过调节核受体对P-gp实现的调控作用,并探讨核受体与槲皮素分子之间的作用模式。结果表明,在大鼠的不同组织,槲皮素刺激Mdr1a,Mdr1b,PXR和CAR mRNA的表达水平,并且两种浓度的槲皮素在长的作用时间内均产生显性的刺激效应（P<0.05,P<0.01）,P-gp转录受PXR和CAR核受体的调控。分子对接实验显示,槲皮素可与鸡异生素受体（CXR）的结合口袋结合。槲皮素提高P-gp蛋白在大鼠的肝和空肠中的表达水平,与mRNA水平相一致。结论:槲皮素诱导大鼠肝脏,肾脏,空肠和回肠P-gp的表达,并影响核受体对P-gp的转录调控。这一发现对槲皮素的长期使用和联合使用的潜在影响具有重要的指导意义。结果可进一步指导槲皮素的合理使用,从而避免药物（P-gp的底物）与饲料之间的相互作用。四、槲皮素对P-gp底物伊维菌素肠转运的影响最后,本研究通过原位灌注法研究槲皮素对伊维菌素跨膜转运的影响,伊维菌素的浓度由高效液相色谱检测。结果表明,伊维菌素与峰面积的浓度呈较好的线性回归关系（R2=0.9989）,在23.16分钟时观察到伊维菌素的目标峰。大鼠原位灌流实验结果显示,槲值皮素可显著降低伊维菌素的吸收速率常数和表观渗透系数值（P<0.05）。结论:槲皮素通过诱导大鼠P-gp的表达,从而影响P-gp对伊维菌素的转运。这一发现对槲皮素的长期使用和联合使用的潜在影响具有重要的指导意义。综上所述,槲皮素对大鼠不同组织中P-gp的表达具有显著的影响,由此也可以影响其对底物药物的外排转运作用。因此,在P-gp底物药物使用时,应注意饲料中的相关成分对药物体内过程的影响。