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目的:慢性乙型肝炎(CHB)感染是慢性肝病的主要原因之一,有相当一部分CHB患者会逐步进展为肝硬化和肝细胞癌。因此,预防疾病进展及其并发症是CHB治疗的主要目标,这主要通过抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA复制来实现。由于大多数患者需要长期治疗慢性乙肝,因此除了抗病毒疗效外,药物的安全性也变得非常重要。替诺福韦(TDF),作为治疗慢乙肝的一线用药,已经被各大指南推荐长期甚至终身口服来持续抑制病毒的复制,延缓疾病的进展。因此,研究长期使用TDF的安全性是很有必要的。近期,有些个案研究报道TDF治疗HIV或HBV感染患者可导致患者发生乳酸性酸中毒。然而,长期使用TDF治疗对机体血乳酸水平有无影响及其具体的机制还是不清楚的。方法:本研究从临床队列和动物实验两个部分来对这一问题进行分析。在临床队列部分,我们通过一个全国多中心的长期使用TDF治疗的慢乙肝队列来观察患者血乳酸水平的变化,并详细分析了与乳酸升高的相关因素。在动物实验部分,我们对小鼠进行TDF灌胃4个月来模拟人们长期使用TDF的情况。然后,我们检测了TDF处理4个月后的小鼠血清中乳酸水平的变化,并通过对骨骼肌、心肌、肝脏和肾脏组织进行酶活性检测,组织化学染色,PCR和Western Blot来进一步分析TDF对机体乳酸生成和清除的影响。最后,我们通过RNA-Seq来筛选出TDF影响乳酸代谢的关键分子。所有结果均用SPSS 20.0软件进行统计。结果:在临床队列部分,我们发现在128例接受TDF治疗96周的慢乙肝患者中,有超过一半的患者(52.34%)在TDF治疗期间发生过至少一次高乳酸血症。且有13例(10.16%)患者出现高乳酸血症被判定为与TDF相关的不良事件。在亚组分析中,我们发现TDF治疗96周时血乳酸水平明显高于基线时血乳酸水平。进一步通过谷丙转氨酶(ALT)进行分层分析,我们发现96周时血乳酸水平的升高主要存在于肝功能严重受损(5-10倍正常值上限)的患者中。在动物实验部分,我们发现血乳酸水平在TDF处理组的小鼠中显著升高。接着,我们检测了骨骼肌组织中糖酵解的变化,发现TDF可以明显的促进骨骼肌的糖酵解来促进乳酸的产生。而在心肌组织中并没有发现TDF对糖酵解有明显的影响。然后,我们检测了肝脏和肾脏组织中糖异生的变化,发现TDF对肝脏和肾脏组织中糖异生的作用并没有明显影响。同时,我们还检测了这些组织中线粒体功能的变化,发现TDF导致了骨骼肌线粒体功能障碍,但是对于心肌、肝脏和肾脏组织并无明显影响。最后,我们通过对骨骼肌组织进行RNASeq发现PGC1α,一个调节体内乳酸平衡和线粒体合成的关键分子,在TDF处理组显著下降。结论:TDF通过加速骨骼肌组织糖酵解和损伤骨骼肌组织线粒体功能来提升乳酸水平。长期使用TDF引起的血乳酸水平异常是我们以前忽视的不良反应。因此,在临床应用TDF时应注意和监测患者的血乳酸水平,尤其是在肝功能明显受损者中。