【摘 要】
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目的根据肺癌肿瘤组织特殊的生理特点,构建具有肿瘤微环境氧化还原和p H双重响应性的壳聚糖（Chitosan,CS）修饰介孔二氧化硅纳米粒（mesoporous silica nanoparticles,MSN）包载水难
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目的根据肺癌肿瘤组织特殊的生理特点,构建具有肿瘤微环境氧化还原和p H双重响应性的壳聚糖（Chitosan,CS）修饰介孔二氧化硅纳米粒（mesoporous silica nanoparticles,MSN）包载水难溶性化疗药物紫杉醇（paclitaxel,PTX）的给药系统。旨在改善PTX的溶解性,改变PTX的释放位点,提高PTX的抗肿瘤效果并降低PTX的毒副作用。方法采用改良的模板法合成粒径适宜的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）,对于表面易修饰的MSN逐步引入巯基（-SH）、含有二硫键的羧基链（Py-SS-COOH）和壳聚糖（CS）以制备药物载体CS-SS-MSN。然后通过吸附平衡法将水难溶性化疗药物紫杉醇（PTX）包载于CS-SS-MSN中制备纳米给药系统CS-SS-MSN-PTX。采用透射电子显微镜、激光粒度仪、差示扫描量热仪和傅里叶红外光谱仪等对药物载体及载药体系的形貌、粒径、电势及结构进行表征,体外释放实验研究CS-SS-MSN-PTX在不同释放介质中的释药行为,体外细胞实验考察CS-SS-MSN-PTX对肺癌细胞A549的毒性作用,体内抑瘤实验考察CS-SS-MSN-PTX对小鼠皮下移植瘤的抑制效果。结果CS-SS-MSN是呈单分散性具有介孔结构的纳米粒,平均粒径为162.5±4.2nm,载药量为25.32±2.36%。体外释放结果表明,在未添加GSH的p H7.4的PBS释放介质中,CS-SS-MSN-PTX在72h药物累计释放量为21.04±1.85%,p H5.0中为43.00±1.36%,而在添加GSH的pH5.0的PBS释放介质中,CS-SS-MSN-PTX负载的PTX释放速率和累积释放度显著提高,72h PTX的累积释放度达到80.90±2.23%。激光共聚焦实验表明A549细胞对CS-SS-MSN摄取量随时间延长而增加。MTT结果显示CS-SS-MSN-PTX的IC50值（105.66±11.07 ng/m L）显著低于PTX（981.69±78.33 ng/m L）,调亡结果显示CS-SS-MSN-PTX组早期凋亡率（42.75±1.73%）明显高于PTX组（23.89±2.04%）。体内抑瘤实验结果表明CS-SS-MSN-PTX较PTX和MSN-PTX可显著抑制小鼠皮下移植瘤的生长。结论本研究成功制备的CS-SS-MSN-PTX是兼具氧化还原和p H双重响应释药特性的给药系统,CS-SS-MSN-PTX通过改善PTX的水溶性及实现肿瘤细胞内响应性释放,提高PTX在肿瘤部位的递送效率,为进一步改善PTX的肺癌治疗效果和降低正常组织的毒副作用提供新的解决方法。
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