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研究背景随着对极早产儿救治存活率的提高,早产儿慢性器官发育障碍性疾病已凸显为新生儿健康管理的核心问题。其中,支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）成为极早产儿后期管理中发病率最高的并发症。合并BPD的早产儿病死率显著高于非BPD早产儿,住院时间延长,且远期心肺疾患及神经系统发育不良预后的发生率明显增加,BPD的预防和管理已成为围生医学和新生儿医学领域的一大挑战。BPD并非单一疾病,其包括严重的肺实质、肺血管及气道病变。近些年来,越来越多的研究逐渐认识到肺循环发育受损后肺血管疾病（pulmonary vascular disease,PVD）对BPD发生发展的影响,而临床上可检测到的肺动脉高压（pulmonary hypertension,PH）是PVD的严重形式。不同文献报道在确诊BPD患儿中PH的发生率为14%-44%,BPD相关PH正在成为国际上新生儿医学研究的热点,目前国内不同新生儿中心对BPD相关PH的认识和关注尚存在一定差距。研究表明,合并明显PH的BPD患儿病情严重但症状多隐匿,常与本身肺部疾病较难鉴别,一旦出现显著临床症状,病程往往不可逆转,是导致BPD患儿后期死亡的重要原因。临床上对BPD发生风险的早产儿进行PVD的早期识别及动态监测至关重要,可能会为实施预防或治疗策略以改善BPD患儿长期预后提供关键时间窗口。对成人和儿童,使用右心导管检查直接测量肺动脉压力是评估PVD的金标准,但是临床实践中由于其侵入性操作以及更高的并发症发生风险,很少应用于新生儿。传统超声心动图测量方法中应用最广泛的是通过三尖瓣最大返流喷射速度（tricuspid regurgitation jet velocity,TRJV）计算肺动脉压力。然而,在实际操作中,近40%的患者无法获得满意的TRJV多普勒信号。反映PH的其他间接征象,如室间隔变平、右/左心室直径比值增加等,往往只发生在右室后负荷明显增加的情况。为了能够早期识别早产儿PVD,需要其它更敏感和特异的参数指标。肺动脉血流加速时间（pulmonary artery acceleration time,PAAT）与右室射血时间（right ventricular ejection time,RVET）是用于定义肺动脉及右室流出道血流速度特征的定量方法,全面地反映了心室机械性能、肺血管阻力和血管顺应性的变化。PAAT以及根据RVET调整的PAAT（PAAT/RVET）已经得到RHC的证实,作为婴儿和儿童肺血流动力学评估的无创可靠指标,可以准确预测1岁以上儿童的肺动脉压力。但是,临床实践中,应用PAAT描述早产儿右心室后负荷特征的研究仍然较少,国内文献尚未见对早产儿肺血流动力学检测方面的报道,但却是临床上收治及管理早产儿的必要前提。除超声心动图测量指标外,近些年来,B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）作为监测右心室室壁张力的生化标志物,越来越多的研究显示其在BPD及相关PH的诊断及评估中具有良好的相关性及应用价值。研究目的本研究基于传统超声心动图和定量超声心动图对极早产儿生后肺血流动力学进行动态监测,分为两个部分进行。主要目的如下:1.调查极早产儿整个新生儿期PAAT和PAAT/RVET的变化特点,常见早产儿相关呼吸系统并发症BPD对PAAT和PAAT/RVET的变化模式的影响。通过与传统超声心动图测量指标及临床观察指标进行比较,进一步评价PAAT这一无创血流动力学参数对BPD早产儿PVD的评估价值。并试图构建受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curves,ROC）确定PAAT的截断值以预测BPD早产儿PVD。（本部分结果显示纠正胎龄32周时PAAT测量值＜51.5ms预测早产儿PVD的敏感性及特异性最佳,作为存在超声心动图证据早产儿PVD的参考标准。）2.对纳入研究中存活出院的早产儿1岁以内晚期呼吸系统疾病（late respiratory disease,LRD）的发生情况进行随访,探讨LRD发生的高危因素以及存在超声心动图证据的早产儿PVD是否与LRD发生有关。研究方法1.肺动脉加速时间对支气管肺发育不良早产儿肺血管病变的评估①本研究为单中心前瞻性队列研究,其临床研究资料来源于中国北方数据库。最终纳入研究的145例极早产儿（出生胎龄26-31周）以是否发生BPD分为BPD组及非BPD组。②从出生到纠正胎龄（postmenstrual age,PMA）36周的5个时间点进行动态超声心动图检查。主要测量指标包括PAAT、RVET、动脉导管状态及导管分流压差、三尖瓣最大返流压差（maximum tricuspid regurgitation,TRmax）、各房室腔径大小以及反映右室收缩功能的参数包括三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE）与右室二维面积变化分数（right ventricular fractional area change,FAC）。同时前瞻性收集纳入早产儿围生期临床特征资料,住院期间的主要诊疗及并发症。③比较两组之间各临床观察指标以及超声心动图监测指标的差异。绘制两组早产儿生后PAAT及PAAT/RVET的动态变化趋势图,了解BPD组患儿生后PAAT及PAAT/RVET变化特点。将BPD发生的影响因素作为自变量进行二元Logistic回归分析,并构建受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）确定早期 PAAT 的截断值,以预测PMA36周时BPD患儿PVD的最佳敏感性和特异性。④在PMA36周时检测早产儿血浆BNP,对非BPD组及不同程度BPD组患儿的BNP水平进行比较,并对BNP检测值与PAAT测量结果进行相关性分析。2.早产儿肺血管病变与晚期呼吸系统疾病关系的研究①在第一部分存活出院的早产儿中,共获得116例1岁以内呼吸道疾病发生情况的随访数据。根据是否发生LRD分为LRD（n=51）组及无LRD组（n=65）。②对两组早产婴儿围生期特征资料及住院期间主要诊疗情况进行分析比较,探讨LRD发生的高危因素以及存在超声心动图证据的早产儿PVD是否与LRD发生有关。研究结果1.肺动脉加速时间对支气管肺发育不良早产儿肺血管病变的评估①在各检测时间点上,通过传统超声心动图测量的TRmax及动脉导管分流压差两组早产儿之间比较无统计学差异（P＞0.05）。②在非BPD组早产儿（n=91）中,生后PAAT及PAAT/RVET随日龄增加呈现纵向增加（P＜0.001）;从特定时间段的变化趋势来看,生后72小时内增加速度快于72小时后。③BPD组早产儿（n=54）生后72小时内PAAT及PAAT/RVET逐渐增加（P＜0.001）,出生72小时后测量值随时间增加未显示出统计学差异,曲线趋于平坦（P＞0.05）。在PMA32及36周的可比时间点上,BPD组早产儿的PAAT（51.1 ± 3.3ms vs.56.2±4.8ms,P=0.001;51.3±4.8ms vs.58.8±4.4ms,P=0.001）和 PAAT/RVET（0.32±0.03 vs.0.33±0.03,P=0.045;0.32±0.03 vs.0.34±0.04,P=0.027）明显低于非 BPD 组早产儿。④多因素二元Logistic回归分析结果发现:需要PS治疗、正压通气时间、PMA32及36周时PAAT测量值对BPD发生的影响具有统计学意义（P＜0.05）。ROC分析结果显示,在PMA32周时PAAT＜51.5ms对于PMA36周BPD患儿PVD预测的敏感性为90%,特异性为 85%,曲线下面积（area under the curve,AUC）为 0.83（95%CI,0.78-0.86）。⑤出生时PAAT测量值与胎龄（r=0.66,P=0.001）明显相关;PMA36周时的PAAT测量值与正压通气总时间（r=0.69,P＜0.001）、需要PS治疗（r=0.65,P=0.001）及BPD发生（r=0.72,P＜0.001）这些明确反映肺病严重程度的指标相关。各检测时间点上PAAT测量结果与右室收缩功能指标（右室FAC、TAPSE）均未显示出明显相关性（P＞0.05）。⑥中重度BPD组BNP水平明显高于非BPD组[967.2（594.5,1723.4）vs.113.6（95.7,189.4）pg/ml,P＜0.001]及轻度 BPD 组[967.2（594.5,1723.4）vs.168.7（112.6,265.3）pg/ml,P=0.001],中重度BPD组BNP与PAAT测量结果之间存在相关性（r=0.68,P=0.001）。2.早产儿肺血管病变与晚期呼吸系统疾病关系的研究①完成随访的116名早产婴儿中,在PMA1岁以内LRD发生率为43.9%,LRD组婴儿中母亲子痫前期比例增加（P=0.012）。生后NICU住院期间,早期需要PS治疗、生后1周内需有创机械通气、BPD发生以及PMA32时存在PVD超声心动图证据的比例明显增高,正压通气时间及住院天数明显延长（P＜0.05）。②多因素Logistic二元回归分析结果显示:生后1周内接受机械通气、正压通气时间、BPD以及存在超声心动图证据的早产儿PVD对LRD发生的影响存在统计学意义（P＜0.05）。研究结论1.BPD组早产儿生后PAAT及PAAT/RVET表现出不同的变化模式,在生后72小时内逐渐增加,之后趋于缓慢,在PMA32及36周时的测量值较非BPD组早产儿明显降低。PMA36周时PAAT与反映肺病严重程度的指标明显相关。2.本研究人群中PMA32周时PAAT＜51.5ms预测早产儿PVD的敏感度及特异度最佳。PAAT及PAAT/RVET可以作为一种无创超声检测指标,对早产儿生后肺血流动力学变化进行评估,并有助于BPD早产儿早期PVD的识别及纵向监测。3.存在PVD超声心动图证据的BPD患儿,是出院后LRD发生的重要危险因素,临床上可作为LRD的良好预测因子。