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研究背景人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)在约20%—30%的乳腺癌患者中过表达或扩增,同其他类型乳腺癌相比,HER-2阳性乳腺癌更易侵袭、复发时间更短、总体预后更差,且无瘤生存期及总生存期更短。多种抗HER-2靶向药物的上市已显著改善了 HER-2阳性乳腺癌的治疗现状及预后,但仍有大量的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗需求未被满足。吡咯替尼是我国自主研发的一种新型、口服的泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂,其作用机制为不可逆地与EGFR/HER-1,HER-2和HER-4胞内激酶区ATP结合位点共价结合,阻止HER家族之间形成同/异源二聚体,抑制自身磷酸化,阻断下游信号的传递,从而抑制肿瘤生长。吡咯替尼的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验均证实了其较好的抗肿瘤活性及可控的不良反应。研究目的本文旨在观察吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的疗效、不良反应及受益人群临床特点,分析影响吡咯替尼治疗疗效的相关因素,为吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌提供真实世界的疗效及安全性数据,积累吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的临床经验。研究方法收集了 2018年8月——2019年7月期间在山东省部分医院接受吡咯替尼治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者的临床病理、疗效及不良反应等资料,并进行了临床数据的回顾性分析。入选标准:(1)经组织病理学证实为乳腺癌,且免疫组织化学或FISH检测证实为HER-2阳性,无论激素受体ER、PR状态如何;(2)应用吡咯替尼靶向治疗,无论联用何种药物;(3)无论既往抗HER-2靶向治疗与否;(4)无论既往接受紫杉类/蒽环类药物化疗与否。通过收集入选患者基本信息及临床病理资料,使用调查问卷进行电话随访,记录患者吡咯替尼的治疗效果、治疗期间的药物不良反应等。本研究共获得64例符合入选标准的乳腺癌患者的完整资料,使用IBM SPSS 26.0软件对患者的人口基线特征、病理特征、既往治疗情况及吡咯替尼治疗疗效、不良反应等进行统计分析,并进一步探讨影响吡咯替尼治疗疗效的相关因素。研究结果截止至随访结束日期,本研究共收集接受吡咯替尼治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者64例,其中2例因手术原因曾中断吡咯替尼治疗,20例已停止吡咯替尼治疗,其余44例仍接受吡咯替尼治疗。患者停止治疗的主要原因包括:疾病进展、难以耐受的副反应、死亡、经济窘迫等。所有患者的中位年龄为54岁(四分位数间距44.00至58.75岁),已绝经者42例(65.6%),激素受体(ER和/或PR)阳性者34例(53.1%),远处转移者53例(82.8%),脑转移者1 1例(17.2%),内脏转移者37例(57.8%)。在所有患者中,60例(93.8%)接受过蒽环类/紫杉类化学药物治疗。59例(92.2%)患者在(新)辅助阶段和/或转移阶段接受过曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗,其中26例(40.6%)患者是在(新)辅助阶段,23例(35.9%)的患者是在转移阶段,两个阶段均使用的为10例(15.6%);有11例(17.2%)患者既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗。全部人群中有47例患者达到客观缓解,客观缓解率(ORR)为73.4%,56例患者临床获益,临床获益率(CBR)为87.5%。本研究观察到吡咯替尼对既往接受曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗的患者及脑转移患者仍有较好的疗效。本研究统计分析显示既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗、内脏转移器官数量与患者接受吡咯替尼治疗的客观缓解相关,曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗者(HR=2.264,95%CI 0.875-5.858,log-rank P=0.043)及内脏转移者(HR=3.645,95%CI 1.052-12.621,log-rank P=0.028)发生进展/死亡的风险较高,且内脏转移为发生PFS(无进展生存期)事件的危险因素(P<0.05)。观察到与吡咯替尼治疗相关的≤3级的毒副反应主要是腹泻(28.1%)、手足综合征(17.2%)、白细胞减少(9.4%)。研究结论1.吡咯替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效较好,客观缓解率(ORR)及临床获益率(CBR)均较高。2.以下各种临床病理情况下的HER-2阳性晚期乳腺癌患者吡咯替尼治疗均有效:不论是否绝经、手术与否、激素受体状态、病理类型、组织学分级、肿瘤大小、是否脉管浸润、淋巴结状态、既往是否接受蒽环类/紫杉类化学药物治疗、既往是否接受曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗、远处转移与否、是否内脏转移、内脏转移器官数量多少、是否脑转移、是否双侧乳腺癌、既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗、吡咯替尼联合何种化疗药物等。3.既往曲妥珠单抗和/或TDM-1治疗失败后接受拉帕替尼治疗是HER-2阳性晚期乳腺癌患者接受吡咯替尼治疗后客观缓解的独立影响因素。一线使用曲妥珠单抗和/或TDM-1,二线使用拉帕替尼,后线接受吡咯替尼治疗仍可获益,但二线未接受过拉帕替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)更高、无进展生存期(PFS)更长。4.无内脏转移者较内脏转移者客观缓解率(ORR)高、无进展生存期(PFS)长,发生进展/死亡的风险更低。5.吡咯替尼与卡培他滨、紫杉类、长春瑞滨联合治疗均获得良好疗效。6.吡咯替尼最常见的不良反应为腹泻、手足综合征,并且可控。