背景与目的丙型肝炎是一种世界性流行的传染性疾病，输血及血制品是发病的主要原因。全球丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者约1.7亿人，其中70％～80％会发展为慢性肝炎，约20％发展为肝硬化及其相关并发症，约有1％～2％发展为肝细胞癌。丙型肝炎已成为世界医学界所关注的焦点之一。1992年全国血清流行病学调查发现，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，中西部地区抗-HCV阳性率明显高于东部地区。丙型肝炎的治疗经历了从单用干扰素到干扰素联合利巴韦林的发展过程。干扰素α-2b(甘乐能)联合利巴韦林对初始用干扰素治疗有效但又复发的病人已显示出安全、有效的特性。聚乙二醇干扰素α-2b(polyethlene glycol interferon alfa-2b，佩乐能)是甘乐能第34位组氨酸聚乙二醇化12KD分子；聚乙二醇化改善了其药代动力学(半衰期40小时，肾脏清除率为30％，抗病毒活性为干扰素α-2b的28％，达到稳态浓度后一周一次给药可持续作用168小时)、在体内活性加强、减轻相关的毒性反应、提高顺应性与病人的生活质量，降低免疫原性和抗原性，诱导产生干扰素抗体的能力也随着下降。由于HCV复制过程中RNA依赖的RNA聚合酶缺乏修复校对功能，HCV的突变率高可导致准株的形成增多，准株可能是HCV逃脱宿主免疫监控的机制。聚乙二醇干扰素可迅速地有效清除病毒，且能对抗病毒耐药准株的形成。佩乐能由先灵葆雅(爱尔兰)公司研制并开发上市，分别于2000年经欧盟和美国FDA批准上市，目前已经在二十一个国家和地区获准上市，佩乐能联合利巴韦林已经取代甘乐能联合利巴韦林成为治疗慢性丙型肝炎的最佳治疗方案。在安全性相似的情况下，与甘乐能联合利巴韦林相比，佩乐能联合利巴韦林临床疗效更佳，尤其对难治的基因1型丙型肝炎患者。本研究旨在评价聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗中国慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性，并与对照药物甘乐能联合利巴韦林治疗进行比较。方法本研究为开放的、2：1随机化的阳性对照临床试验。研究对象为初治及未经干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，或曾经干扰素规范治疗有效(半年前)但又复发的慢性丙型肝炎患者。所有对象均为河南省人民医院消化内科门诊／住院的慢性丙型肝炎患者。符合入选标准的患者被随机分配入组。进入治疗组的受试者根据体重不同每周一次皮下注射佩乐能40μg或50μg(体重65kg以下者40μg／次，65kg以上者50μg／次)，同时口服利巴韦林750～1050mg／天(体重65kg以下者750mg／天，65～84kg者900mg／天，85kg以上者1050mg／天)；进入对照组的受试者接受甘乐能3MU／次、每周三次皮下注射，利巴韦林的剂量和服法与治疗组相同。基本治疗期至少24周，治疗20周时丙型肝炎病毒核糖核酸(hepatitis C virus ribonucleic acid，HCV RNA)阴转的受试者继续接受24周的治疗；反之则治疗至24周结束。对所有完成24周或48周治疗的受试者进行24周随访；获得持续病毒学应答(停药24周时HCV RNA阴性且ALT正常)者继续于停药48周、96周、144周随访。随访时均进行临床、血液学、病毒学及安全性评价。研究药物佩乐能及甘乐能均由先灵葆雅(爱尔兰)公司生产，利巴韦林胶囊(商品名：维拉克)由浙江诚意药业有限公司生产。结果1 2002年3月至8月，30例符合入选标准且不具备排除标准的慢性丙型肝炎患者被随机分配入组，其中治疗组20例、对照组10例。两组性别、年龄、体重、病程、既往治疗史、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、HEV基因型均无统计学差异；其中曾经干扰素规范治疗有效但又复发的慢性丙型肝炎治疗组有15例、对照组7例(P=0.702)。至治疗48周时，治疗组与对照组各脱落病例1例；至随访24周时，共脱落3例，其中治疗组2例、对照组1例。随访24周时获得持续病毒学应答21例，其中治疗组17例、对照组4例，21例均完成48周、96周、144周随访。2治疗20周时治疗组和对照组各1例HCV RNA阳性而于24周结束治疗并继续随访24周；治疗24周时治疗组和对照组各1例HCV RNA阴转者因不良事件而退出研究。治疗终点应答率，治疗组和对照组分别为90.00％(18／20)和40.00％(4／10)，两组间差异有统计学意义(P=0.007)。停药随访24周的持续病毒学应答率，治疗组和对照组分别为85.00％(17／20)和40.00％(4／10)，两组间差异有统计学意义(P=0.030)。3曾经干扰素规范治疗有效但又复发的慢性丙型肝炎获得持续病毒学应答治疗组和对照组分别为86.67％(13／15)和28.57％(2／7)；治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P=0.014)。4停药随访24周时，治疗组无HCV RNA阳转而对照组HCV RNA阳转率为10.00％(1／10)，但两组间差异无统计学意义(P=0.310)。21例获得持续病毒学应答者于停药随访48周、96周、144周时ALT均维持正常水平、HCV RNA持续阴性，但抗HCV抗体无一例阴转。获得持续病毒学应答者ALT复常时间平均为4周；治疗4周ALT复常者占持续应答者比例为85.71％(18／21)。5治疗过程中，治疗组和对照组均未发生死亡或其他严重不良事件。两组不良事件发生率相似，其中常见为发热(治疗组和对照组分别为75.00％和80.00％)、疲乏(治疗组和对照组分别为60.00％和60.00％)、白细胞下降(治疗组和对照组分别为95.00％和80.00％)、血红蛋白下降(治疗组和对照组分别为35.00％和30.00％)、血小板下降(治疗组和对照组分别为25.00％和40.00％)。治疗24周时听力下降2例(均为治疗组，其中一例停药后恢复、一例继续治疗中恢复)；治疗48周时甲状腺功能异常3例(均为治疗组)；但两组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。停药随访24周，治疗组发生1例严重不良事件(因“肠梗阻”行手术治疗后出现肝衰竭)，但与治疗药物无关；甲状腺功能异常5例，其中治疗组4例、对照组1例，差异无统计学意义(P＞0.05)。停药随访48周时各异常血液学指标均恢复正常。结论1治疗组佩乐能联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎与对照组甘乐能联合利巴韦林治疗相比，治疗组疗效优于对照组。2曾经干扰素治疗有效但又复发的慢性丙型肝炎患者，佩乐能联合利巴韦林组的疗效优于甘乐能联合利巴韦林组。3停药随访24周时的持续病毒学应答率可较好反映佩乐能／甘乐能联合利巴韦林抗丙型肝炎病毒的远期效果；治疗4周ALT复常率可较好预测佩乐能／甘乐能联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的持续应答。4佩乐能联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的安全性与甘乐能联合利巴韦林治疗的安全性相当。5佩乐能联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎是安全、有效的，尤其对复发的患者疗效显著。