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以丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）为靶点的抗癌治疗策略，将癌细胞的能量代谢从有氧糖酵解转向氧化磷酸化并诱导凋亡，是一种选择性杀死癌细胞的治疗方法。此外，乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的多药耐药（MDR）不仅与体外癌细胞对化疗药物的耐药有关，而且出现在临床肿瘤中，影响化疗的效果。本课题围绕2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物这一类PDK抑制剂的抗癌活性及其作为BCRP介导的MDR逆转剂来展开研究，主要进行了如下工作：设计并合成了43个N-苯基-2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺的苯胺衍生物，并对其进行体外抗癌活性研究。构效关系分析显示：对位取代，体积较大，拉电子能力较强的疏水取代基有利于抗癌活性的提高。最终得到活性最好的化合物N-(3-((3-氨基苯基)磺酰基)苯基)-3-氯-4-(3,3,3-三氟-2-甲基-2-羟基丙酰胺基)苯甲酰胺（化合物17.27，IC50=5.39μM，H460），将用于进一步的研究。合成了11个N-(3-芳基苯基)二氯乙酰胺类化合物。发现它们与2-三氟甲基-2-羟基丙酰胺衍生物都可以显著提高BCRP过度表达的耐药细胞株对抗癌药物的敏感性。化合物17.11与化合物26.5是活性最好的2个化合物。它们具有广谱的BCRP底物适用性，适用于野生型与突变型BCRP介导的MDR，逆转效果与阳性对照物霉菌毒素C（FTC）相当。初步的机理研究表明，它们对P-gp或MRP7介导的MDR几乎没有逆转作用，是BCRP的特异性抑制剂。在免疫印迹实验中，它们不影响BCRP蛋白的表达水平。在[3H]-米托蒽醌堆积实验结果中，它们增加米托蒽醌在耐药细胞内的堆积。在体内实验中，它们能有效的逆转BCRP过度表达的H460/MX20异种移植肿瘤模型对阿霉素的耐药，并抑制裸鼠肿瘤的生长。设计并合成了6个苯亚砜化合物的衍生物用于抗癌活性研究。初步的构效关系分析显示，亚磺酰基与硝基对化合物的抗癌活性具有关键作用，卤原子的变换对化合物的抗癌活性影响不大。优化得到的2-氯-4-硝基-1-(三氟甲基亚磺酰基)苯（化合物29.1）对测试的19种癌细胞株具有广谱抑制活性，抗癌活性在1000nM附近。其中，K562细胞株的IC50值为89nM。化合物29.1与H460癌细胞株作用，能使之凋亡、坏死。单核细胞增殖实验显示，化合物29.1浓度在0.12μM以下对单核细胞的增殖无明显影响。免疫印迹实验显示，化合物29.1能使CEM-SS细胞株Caspase-9蛋白的表达水平下降，化合物可能通过其他机理而不是Caspase-9诱导细胞凋亡。