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目的结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是世界上第三大癌症,是癌症中第四大死因,而且发生率及死亡率在不断上升;已有药物不能有效防治CRC。课题组前期研究结果显示来源于中药肿节风的小分子化合物咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯(Caffeic Acid 3,4-Dihydroxyphenethyl ester,CADPE)具有防治CRC的潜能。因此本课题研究CADPE预防和治疗原发性CRC的作用,并探索相关分子机制。方法慢性肠炎在CRC发生和发展的过程中扮演着至关重要的角色,因此联合应用1,2-二甲肼和葡聚糖硫酸钠诱导小鼠炎性CRC模型,用此模型分别研究CADPE预防和治疗原发性CRC的作用,探索相关分子机制。分别在CRC形成的全程、前期阶段和后期阶段进行CADPE干预,观测CRC发生率、肿瘤数量和肿瘤大小,进而用免疫组化观察肿瘤细胞增殖和凋亡情况,并从促癌关键转录因子STAT、NF-κB、c-Myc和β-Catenin激活、血管生成、炎症细胞浸润方面探讨作用机制。为了解CADPE较已知药物的特色,用相关指标对比研究了丁酸钠和阿司匹林的作用。而后,对形成CRC的动物进行CADPE治疗,以癌细胞增殖和凋亡、促癌关键转录因子激活和炎症细胞浸润为指标,观测CADPE的治疗作用和潜在分子机制。结果CADPE可预防CRC,全程及前期阶段干预均有效,后期无效。全程干预:与模型组对比,CADPE显著降低肿瘤发生率、肿瘤体积以及肿瘤个数,且无直径大于4 mm瘤;丁酸钠仅显著降低肿瘤体积。早期阶段性干预:与模型组对比,CADPE显著降低肿瘤体积和肿瘤个数,且直径大于4 mm肿瘤减少近1/3;阿司匹林前期阶段性干预未见任何预防CRC作用。后期阶段性干预,CADPE未见明显药效;阿司匹林可显著降低肿瘤发生率和肿瘤个数。因此,针对CRC发生的前期阶段和CRC形成过程,进一步探究了CADPE预防CRC的分子机制。研究发现:1)肠组织急性损伤期,CADPE抑制隐窝内β-Catenin的表达,并降低单核细胞内β-Catenin及NF-κB的表达,减少肠上皮细胞损伤。2)急性损伤后修复期,CADPE抑制隐窝内β-Catenin的表达,诱导单核细胞在上皮层内的招募,可能有利于清除损伤或病变肠上皮细胞。3)CRC形成过程,CADPE降低肿瘤细胞内促肿瘤转录因子c-Myc;降低肿瘤细胞内PCNA和Cyclin D1而抑制肿瘤细胞增殖;降低肿瘤细胞内抗凋亡蛋白Survivin;降低肿瘤细胞内血管生成因子VEGF和抑制血管新生;减少T细胞和单核细胞浸润。CADPE治疗肠癌的作用:用高于预防肠癌的剂量CADPE治疗CRC动物5周,发现CADPE显著降低肿瘤内促癌关键转录因子(c-Myc、NF-κB、p-Stat3、β-Catenin)、细胞增殖相关蛋白(PCNA、Cyclin D1)和抗凋亡蛋白Survivin的水平,减少单核细胞炎性浸润,减少肿瘤体积。结论低剂量CADPE可显著预防CRC发生,且优于丁酸钠;CADPE与阿司匹林具有各自药效特色。特别是,CADPE对已形成的CRC还具有显著的治疗作用。研究结果显示,CADPE可从肿瘤细胞本身和炎症微环境两个方面,通过多个环节起到抑制CRC发生及发展、抑制肿瘤细胞增殖和诱导死亡,从而发挥预防和治疗CRC的作用。