哺乳动物的大脑皮层发育是由一系列精密调控的细胞学事件构成的。在哺乳动物的胚胎发育过程中,位于大脑皮层室管膜区以及室管膜亚区的神经前体细胞会进行对称分裂和不对称分裂,产生神经前体细胞和大量的神经元。这些分化以后的神经元细胞会通过多极迁移、辐射迁移和胞体移位的迁移方式向皮层板最外侧移动,并正确的定位在相应的皮层位置,进而形成“由内而外”的六层板层结构。其中神经元辐射迁移是新皮质发育的重要环节,也是神经网络功能形成和维持的基础。在皮层锥体神经元的辐射迁移过程中,多极向双极的形态转换是一个重要的过程。目前已有大量的科学研究成果表明神经元形态转换的异常以及神经元的迁移异常都与神经系统的疾病以及精神类疾病密切相关。然而目前对于调控新皮层神经元辐射迁移的机制的研究并不是很清楚。Reelin信号通路是调节皮层神经元迁移和定位的最经典的信号通路。胞外信号分子Reelin与跨膜受体载脂蛋白E受体2(ApoER2)或低密度脂蛋白受体(VLDLR)结合,介导接头蛋白Disabled 1(Dab1)分子发生磷酸化从而将胞外信号传递到细胞内。然而,在Reelin敲除小鼠Reeler中,Dab1酪氨酸磷酸化水平下降但并没有消除,这暗示可能存在不依赖于Reelin的Dab1磷酸化信号机制。然而,接头蛋白分子Dab1在非Reelin信号通路中的作用尚不清楚。结肠癌缺失蛋白(Deleted in Colorectal Carcinoma,DCC)是一类免疫球蛋白超家族成员中的跨膜分子,其作为神经导向因子Netrin-1的受体之一,在胚胎发育时期影响神经细胞的轴突生长及导向,并参与调节脊髓运动神经细胞的迁移。已有研究表明DCC在胚胎期大脑皮层中呈现较高水平的表达,然而对于DCC在胚胎大脑皮层发育中的功能研究并不清楚。首先,本研究通过免疫组织化学染色方法研究了DCC和Dab1在胚胎时期小鼠大脑皮层发育过程中的表达模式,通过免疫共沉淀实验和GST-pull down实验检测发现,在生理条件下DCC和Dab1形成功能性复合物。加入DCC的胞外配体Netrin-1刺激会引起Dab1分子的酪氨酸发生磷酸化。进一步,DCC的P3结构域缺失或降低DCC表达都会导致Netrin-1刺激所引发的Dab1磷酸化水平下降,并且导致神经元迁移的阻滞以及神经元从多极向双极形态转换的异常。这种迁移异常的情况能够被Dab1磷酸化激活形式所恢复,并且持续性激活的Fyn激酶能够完全补救这种迁移异常。总的来说,我们这些研究说明了以前未定义的DCC-Dab1信号通路,并阐明了其在新皮质发育过程中的神经元迁移过程中的作用。综上所述,本研究发现DCC通过其胞内的P3结构域与Dab1的PTB结构域相结合。DCC的配体Netrin-1能够诱导Dab1发生酪氨酸磷酸化。敲除DCC或缺失DCC的P3结构域都会显著抑制皮层神经元的辐射迁移,并导致迁移神经元的多极向双极的形态转换异常。这种迁移阻滞和形态转换的缺陷能够被磷酸化激活形式的Dab1或组成型激活的Fyn激酶补救。总之,本研究首次发现了DCC-Dab1形成功能性复合物并初步阐明其在新皮层发育过程的皮层神经元迁移中的功能。Netrin-1/DCC-Dab1这一信号通路的揭示对于深化新皮质神经元辐射迁移分子调控机制的研究具有重要的科学意义。