研究背景脓毒症脑病（sepsis associated encephalopathy,SAE）是重症医学科常见脑病之一,发病率高达70%,住院死亡率60%左右。目前仍缺乏评估SAE发生的潜在生物标志物,发病机制尚不明确。本课题前期研究发现脓毒症患者易发生非肝脏原因的血氨水平升高,随着血氨水平升高,患者意识障碍程度逐渐加重。精氨酸加压素（AVP）在其他脑病中被研究证实可调控血氨进入脑内,在脑内与氨共同上调星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）促进脑水肿发生。血氨及AVP与SAE之间的关系及其导致SAE发生的潜在作用机制尚不清楚。研究目的1.通过重症医学数据库（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ）MIMIC Ⅳ 探索血氨与SAE发生及预后的关系。2.通过SAE小鼠基因组学数据评估AVP基因在SAE小鼠中表达水平,探索其生物学功能。3.通过前瞻性双中心队列研究,进一步探究及验证血氨及AVP与SAE的关系和导致SAE发生的可能作用机制。4.通过氨基酸水平检测,探索血氨在脓毒症脑病中升高的潜在机制。研究方法第一部分血氨对脓毒症脑病患者的影响检索于MIMIC Ⅳ数据库中符合脓毒症3.0诊断的重症监护室（ICU）患者,应用广义加性模型确定血氨水平与SAE之间的关系。应用多元逻辑回归分析寻找SAE发生和死亡的危险因素。应用R语言中的生存包来观察血氨水平与脓毒症患者死亡率和发生率之间的关系。使用kruskal-wallis秩和检验与Wilcoxon检验分析血氨水平与SAE患者预后指标的关系。第二部分脓毒症脑病小鼠精氨酸加压素基因表达水平及生物学功能研究数据检索于基因表达综合（GEO）微阵列数据集GSE167610,获取差异表达基因的交集进行数据分析。观察AVP基因在SAE小鼠中表达水平,通过基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集,探索AVP在SAE小鼠中的生物学功能。第三部分血氨与精氨酸加压素在脓毒症脑病患者中潜在作用机制的研究数据收集于2020年1月至2021年8月中国医学科学院北京协和医院急诊科与内蒙古医科大学赤峰临床学院重症医学科脓毒症患者。采用酶联免疫法检测脓毒症患者血液与脑脊液中本课题第一部分和第二部分研究发现的生物标志物氨,AVP;检测氨与AVP进入脑内导致脑病发生的可能机制中的生物标志物AQP4,胶质纤维酸性蛋白（GFAP）;检测血氨升高的潜在机制中标志物:鸟氨酸循环中重要氨基酸鸟氨酸,精氨酸,瓜氨酸,天冬氨酸;检测谷氨酰胺。主要研究结果第一部分血氨对脓毒症脑病患者影响的研究1.校正其他危险因素后,血氨水平≥45umol/L[比值比（OR）:3.508,95%可信区间（CI）:2.336-5.269,P＜0.001]是SAE发生的独立危险因素,随着血氨水平升高,SAE患者的发生率逐渐升高。2.血氨与SAE患者的死亡率无显著性相关,SAE患者中血氨≥45umol/L具有较高的 SAPS Ⅱ,SOFA 评分。第二部分脓毒症脑病小鼠精氨酸加压素基因表达水平及生物学功能的研究1.AVP基因在SAE小鼠中显著上调表达（LogFc:1.899）2.通过GO和KEGG调控通路探索发现AVP调控氨基酸与胺转运。第三部分血氨与精氨酸加压素在脓毒症脑病患者中潜在作用机制的研究1.本部分研究结果证实了本课题前两部分内容研究的发现,SAE患者血液与脑脊液中血氨及AVP水平明显高于非SAE患者。相关性分析发现血浆中的AVP水平与脑脊液中氨水平呈正相关。2.脑脊液中的AVP与GFAP及AQP4呈正相关（R:0.44;R:0.38）。脑脊液中氨与GFAP,AQP4 及谷氨酰胺呈正相关（R:0.68;R:0.49;R:061）。3.血浆中的氨与血浆中精氨酸,天冬氨酸呈负相关。结论1.血氨与AVP是脓毒症脑病发生的潜在生物标志物。2.血浆中AVP可能促进氨向脑内转运。3.进入脑内的AVP与氨共同调控星形胶质细胞AQP4表达,导致星形胶质细胞损伤可能是脓毒症脑病发生的潜在机制。4.脓毒症患者血浆中血氨水平升高可能与鸟氨酸循环中精氨酸及天冬氨酸缺乏有关。