急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种具有遗传多样性和侵袭性的血液恶性肿瘤。在30%的AML病例中发现FLT3的激活突变。FLT3-ITD即FLT3近膜结构域的内部串联重复,是FLT3突变中最常见的一种形式。多项研究表明FLT3-ITD患者复发率高,临床预后差,总生存率低。在过去的几年里,FDA批准了许多FLT3-ITD抑制剂用于临床治疗。但它们往往出现不良的脱靶效应、分化代谢、临床耐药等问题,因此,诱导FLT3-ITD降解可能会成为一种治疗FLT3-ITD突变AML患者的新策略。本课题旨在通过蛋白质水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting Chimera,PROTACs）技术,对第一代FLT3-ITD多靶点药物Dovitinib进行结构改造,为在低浓度的分子中实现这一目标提供一个可行的方法,从而显著提高药物对AML细胞的疗效。本研究基于PROTAC分子的设计原理,利用CRBN配体和优化的连接剂,共设计合成了17个靶向FLT3-ITD蛋白的PROTAC分子。通过CCK-8实验,筛选出2个活性化合物,在体外对FLT3-ITD+AML细胞均表现出增强的抗增殖作用。进一步的生物学研究结果表明,化合物1和2可以诱导FLT3-ITD蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的方式降解,并完全阻断其下游信号通路,促进Caspase-3的激活,诱导白血病细胞发生凋亡。活性氧（Reactive oxygen species,ROS）水平升高与AML预后较差相关,化合物1和2可显著降低FLT3-ITD阳性AML细胞中ROS的水平,预示化合物1和2对治疗FLT3-ITD相关性AML患者可能具有良好预后。在动物水平,小鼠体内尾静脉荷瘤模型结果显示,化合物1和2显著下调了白血病小鼠骨髓中CD45+细胞的数量。这两个分子安全性较好,可能成为对FLT3-ITD突变白血病的治疗有潜力的药物分子。综上所述,通过PROTAC技术设计合成的可靶向降解FLT3-ITD蛋白的PROTACs分子显著改善了第一代FLT3抑制剂的不足,其在体内外均发挥了高效的抗肿瘤活性,为FLT3-ITD突变AML的治疗提供了一种新策略。