目前糖尿病已成为仅次于心脑血管疾病、癌症之后列到第三大严重危害人类的疾病，而糖尿病慢性并发症是影响糖尿病患者生命质量以及致残致死的主要原因。糖尿病心脏、大血管病变是糖尿病常见的慢性并发症，糖尿病较非糖尿病患者比较，其心血管系统患病率高出2～3倍，且病变程度更严重。 糖尿病易并发动脉粥样硬化的机制与糖尿病患者自由基的产生增加以及抗氧化物的防御作用下降有关，糖尿病内皮功能异常也与氧化应激及终末糖基化产物沉积有关。内皮功能障碍通常发生在血管结构改变之前，是动脉粥样硬化的早期表现，内皮功能的异常可以引起动脉狭窄，易于形成粥样斑块的沉积。糖尿病心肌病是通过多种复杂机制造成微血管的结构和功能改变以及心肌代谢紊乱等所致。大量流行病学和临床研究提示过氧化与糖尿病患者心血管并发症的危险性存在密切联系，糖尿病心血管病变与氧自由基的关系日益受到重视。 控制血糖、血压、血脂及其它危险因素等是目前糖尿病慢性并发症的主要治疗措施。但是英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)未能得出强化治疗能降低大血管病变的危险性的结论，既然糖尿病及慢性并发症与氧自由基损伤有关，抗氧化治疗是否对糖尿病及慢性并发症有防治作用引起了广泛兴趣。已有报道，维生素E等抗氧化剂可改善糖尿病患者的心血管病变。 褪黑素(Melatonin，Mel)是人体最强的自由基清除剂，它不仅可直接清除自由基，还可增强体内抗氧化酶活性，从而对自由基的损伤起到保护作用。研究发现，虽然Mel是否有降血糖作用目前存在争议，但是可以肯定的是Mel可预防链脲菌素(Streptozotocin，STZ)诱导的胰腺损伤，还可改善糖尿病的过氧化状态；同时，Mel对心血管病变的作用也已得到实验证实，如预防及治疗心脏缺血再灌注造成的心肌损伤，改善阿霉素引起的大鼠心脏病变等，但是Mel对糖尿病心血管病变的保护作用目前尚未见报道。 因此，本实验(1)通过用Mel干预STZ诱导的糖尿病大鼠8周，观察Mel的抗氧第二军医大学博士学位论文中文摘要内分泌专业化作用及其对心肌组织的保护作用;(2)体外培养牛主动脉内皮细胞，检测Me]对在高糖条件下培养的内皮细胞分泌扩jbI竹物质的影响，以观察其对一动脉内皮细胞的保护作用。 本课题主要研究方法: 1.Mel对糖尿病大鼠心肌保护的研究 (1) STZ诱导糖尿病大鼠模型，不同剂量Me]干预8周，观察其对大鼠体重(Bodyweight，Bw)、血糖(Blood Glueose，B(;)、三酞甘油(Triglyeeride，TG)、胆固醇 (eholesterin，Te)的影响。 (2)不同剂量Mel干预8周后，观察大鼠外周血和心肌组织的总抗氧化能力、脂质过氧化代谢产物一丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷肤昔肚过氧化物酶 (glutathione peroxidase，GSH一Px)的影响。 (3)不同剂量Mel千预8周后，观察大鼠心肌组织在光镜和电镜下的组织学及超微结构的改变。 (4)不同剂量Mel干预8周后，观察大鼠心肌组织转化生长因子p，(TGF日。)及其InRNA表达的改变。 2.Mel对糖尿病大鼠主动脉内皮细胞保护的研究 体外培养牛主动脉内皮细胞，用不同剂量的Mel与高糖条件下培养的内皮细胞共同孵育，观察Mel对内皮细胞合成分泌前列环素(prostacyclin，PGIZ)和一氧化氮合酶 (Nitrie oxidase，NOS)的影响及对诱生型一氧化氮合酶(Indueible nitrie oxidase，iNOS)mRNA表达的变化。 本课题主要结果: 1.Mel干预治疗对糖尿病大鼠的BW、BG、血清TC无明显改善作用，但可降低血清TG; 2.Mel对糖尿病大鼠的血清、心脏组织匀浆液的总抗氧化能力无影响; 3.大剂量Mel可以降低血清MDA浓度，无论大剂量还是小剂量Mel均可减低心肌组织MDA水平; 4.大剂量Mel可以升高血清GSH一Px活性，无论大剂量还是小剂量Mel均可升高血清GSH一Px活性; 第二军医大学博l:学位论文中文摘要内分泌专业 5.光镜下观察，Mel对糖尿病心肌病变的组织学改变无明显差异; 6.电镜下观察，M。扣IJ使糖尿病心肌组织超微结构的改变(如线粒体肿胀、变性、膜破裂、峭变短、消失，线粒体局灶性代偿性增多，}列盘间目t)JI]宽等)减轻; 7.大剂量Mel可使糖尿病心肌组织TGFp〕蛋白及mRNA表达降低; 8.生理及药理浓度的Mel使高糖条件卜内皮细胞分泌PGI:增加，NOS活性降低，iNOS mRNA表达减少。 本课题主要结论: 1.Mel具有不依赖于BG的降低TG的作用，可纠正糖尿病脂质代谢紊乱，纠正全身过氧化状态，改善糖尿病心肌组织的超微结构改变，使糖尿病心肌组织TGFp，蛋白及mRNA表达降低，Mel对糖尿病大鼠的心肌保护作用与血糖无显著关联。 2.Mel可使高糖条件下内皮细胞分泌扩血管物质增多，减弱iNOS过度表达对内皮细胞的损害，从而保护内皮细胞的血管活性。