多羟基聚硫醚酯及其纳米胶束的合成与应用

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癌症是现今世界人类健康的头号杀手。化疗作为目前癌症治疗的三大手段之一,却常常面临药物在人体内代谢损耗快,对癌细胞缺乏靶向等问题,使得治疗效果十分低下而且毒副作用较大。高分子纳米载药体系通过物理或化学方式包载抗肿瘤药物能够一定程度上解决这些难题。其中,聚酯材料由于其可生物降解性和良好的生物相容性,从而在药物载体领域得到了广泛的关注和研究。然而,目前传统的聚酯材料由于其较为单一物理化学性质和链段结构,使得其应用潜力受到了限制。本论文提出了一种多羟基功能化聚酯的简便合成方法——以乙二硫醇(或二硫苏糖醇)和甲基丙烯酸缩水甘油酯为单体,通过迈克尔加成反应逐步聚合一步合成带有大量侧链羟基的聚硫醚酯。通过该方法合成多羟基聚酯不仅比传统的功能性单体制备-聚合-脱保护方法获得多羟基聚酯更为简捷有效,还可以通过调节乙二硫醇与二流苏糖醇单体的比例,实现侧链羟基密度的调控。所得聚硫醚酯结构通过~1H NMR,~13C NMR和FT-IR进行表征。水接触角实验表明所得聚硫醚酯的亲水性随着侧羟基数量的增加而增强。同时,细胞粘附和增殖实验表明,一定羟基密度能够促进细胞粘附和增殖,但过多的羟基数反而导致材料表面过于亲水,却不利于细胞粘附和增殖。此外,由于硫醚结构的存在,我们利用纳米沉淀法制备了聚硫醚酯纳米粒子溶液,并通过监测在过氧化氢存在下的溶液透过率和流体动力学半径,表明聚硫醚酯能够被过氧化氢氧化,并且其氧化速率随着材料结构亲水性的增强或是过氧化氢浓度的增加而加快。另外,为了证明该多羟基聚硫醚酯侧羟基的可修饰性,我们进行了生物活性分子胆固醇和药物分子喜树碱的键合修饰实验,表明了该多羟基聚硫醚酯具有可生物功能化潜力。为了进一步拓宽该多羟基聚硫醚酯在生物医学领域的应用范围,我们制备了其与聚乙二醇单甲醚的嵌段和接枝共聚物。其中嵌段共聚物能够有效包载罗丹明B,并实现氧化敏感释放。对于接枝共聚物,我们在其基础上键合键合硫辛酸分子,所得共聚物能够在水溶液中自组装成纳米胶束结构,并在碱性条件下通过二硫键交换实现高效交联,所获得的交联纳米胶束能够有效包载阿霉素,并实现谷胱甘肽还原敏感响应性释放,细胞实验表明该还原响应性纳米药物能够有效杀死癌细胞,是一种优良的响应性纳米药物载体。
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