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[摘要] 抑制素(inhibin,INH)是转化生长因子β超家族成员之一,有抑制素A(INH-A)和抑制素B(INH-B)两种形式。在女性,INH-B由卵巢中、小窦卵泡颗粒细胞产生,具有反馈性抑制垂体卵泡刺激素(FSH)分泌和调节生殖细胞发育的重要功能,可直接反映卵巢储备。抑制素B的监测在女性生殖及辅助生殖技术中的应用有重要意义。
[关键词] 抑制素B;卵巢储备;辅助生殖技术;女性生殖
[中图分类号] R711[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)04-45-02
近20年来,对INH在生殖内分泌领域的作用有了日益深入的认识,INH-B由生殖细胞分泌产生,与生殖能力有密切关系,参与女性卵泡发育调控及男性精子的发生,本文现对INH-B与女性生殖的关系作一综述。
1INHB概述
抑制素(inhibin,inh)是生殖细胞分泌的糖蛋白激素,属于转化生长因子β家族,主要包括INHA和INH-B(分别由α和βA或βB亚基构成)。女性体内INH-B在窦前卵泡期即开始分泌,主要由中、小窦卵泡的颗粒细胞合成,颗粒细胞呈脉冲式(60～70min/次)分泌的INH-B进入卵泡液发挥自分泌和旁分泌作用,并由卵巢静脉进入循环。INH-B的分泌主要受FSH的调节,FSH促进颗粒细胞分泌INH-B,另外胰岛素样生长因子I(IGF-I)、激活素能上调INH-B的分泌;而表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、IGF-II和卵泡抑素(follistatin,FS)则抑制INH-B的分泌[1]。在女性月经周期的卵泡期中,除E2起关键作用外,孕酮和INHB也分别控制着LH及FSH的分泌[2],INH-B的主要生理作用是反馈性抑制垂体FSH的分泌,并通过旁分泌/自分泌调节作用增加E2底物的产生,从而调节E2的分泌。
女性正常月经周期中,血清INH-B水平在早卵泡期缓慢而稳定的上升,卵泡中期达到高峰,然后于卵泡晚期和排卵前开始下降。排卵后由于卵泡破裂INH-B释放入血再次出现高峰,之后迅速下降,于整个黄体期持续低水平[3]。
2抑制素B与女性生殖
2.1INH-B与卵巢储备
卵巢储备能力是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力,是由卵巢内存留的卵泡数量和质量决定的,反映女性生育能力。目前用于评价卵巢储备功能的指标有年龄、基础FSH、基础E2、FSH/LH比值、克罗米芬刺激试验、GnRH-a刺激试验、外源性FSH刺激试验以及基础卵巢体积、基础窦卵泡数、抗苗勒管激素等。INH水平与卵巢储备功能的关系已越来越受到关注。Seifer等[4]认为,卵巢窦卵泡颗粒细胞分泌的INH-B可作为卵巢储备功能的直接指标,而垂体分泌的FSH仅为间接指标,对109例非卵巢因素不孕者和47例卵巢储备功能下降者研究发现,卵巢储备功能减退妇女的月经第3天血清INH-B下降先于FSH升高,因此可以通过月经第3天血清INH-B浓度的变化来判断有无卵巢储备功能减退。评价卵巢储备下降的基础INH-B值目前尚无统一标准,文献报道大多为<(40～56)ng/L提示卵巢储备力下降和卵巢低反应[5]。Dzik等[6]发现月经第3天行外源性FSH卵巢储备试验(EFORT)后,卵巢功能正常者基础INHB和EFFORT前后24h INH-B差值较卵巢反应不良者明显升高。提出INH-B对EFFORT的反应可作为卵巢反应的指标。
2.2INH-B与女性生殖病理
2.2.1INH-B与卵巢早衰(POF)POF的诊断标准为年龄<40岁,闭经≥4个月、2次或2次以上FSH>40IU/L、E2<73.2pmol/L[7]。POF患者卵巢储备降低,表现为卵巢内卵泡数和卵子质量均下降,有学者认为POF和卵巢储备功能下降是同一疾病的不同阶段表现。在对49例POF患者的研究发现,24例有卵泡发育及自发排卵,有排卵组、无排卵但有卵泡发育组和无卵泡发育组的血清FSH水平有显著差异[8],该研究表明,仅靠FSH升高确诊POF可能有假阴性结果,造成漏诊。由颗粒细胞分泌的INH-B能够比基础FSH(bFSH)值更早、更直接反映卵巢储备,当INH-B水平不足以维持bFSH在正常范围时,在表现为血液bFSH的升高。因此测定血清INH-B水平可作为早期诊断POF的一项重要指标。
2.2.2INH-B与多囊卵巢综合征Laven等[9]首先发现大多数PCOS患者早期血清INH-B水平在正常范围内,此后Welt等[10]通过和正常妇女对照研究发现,PCOS患者卵泡液中INHB水平显著降低。随年龄增长,PCOS患者血清INHB水平下降,标志着早期健康小窦卵泡数目减少,生育力下降[11]。
2.2.3INH-B与子宫内膜异位症(EMs) 当异位的子宫内膜引起卵巢病变,卵巢颗粒细胞功能受损,致使由颗粒细胞分泌的INH-B水平降低,Dokras等[12]对20例Ems不孕症患者的研究中发现EMs患者的INH-B水平、获卵数和E2水平明显低于输卵管因素不孕者。
2.3INH-B与辅助生殖技术
2.3.1INH-B与卵巢反应性在实施辅助生殖技术(ART)过程中,控制性超促排卵(COH)用药方案、剂量选择建立在对卵巢反应能力的合理预测之上。卵巢反应不良者,其早期INH-B下降早于FSH升高,尤其是月经第5天(D5)血清INH-B在评价卵巢反应能力上具有高度精确性,Fawzy等[13]认为决定是否继续治疗应以月经第5天INH-B400pg/mL作为起点。这个起点在预测卵巢反应不良方面的相关度为30,灵敏性为92.9%,特异性为95%,阴性预测率为86.7%。而Penarrubia等[14]的研究显示GnRH-a/FSH治疗周期中FSH运用第5天INH-B≥141pg/mL,86%的患者完成取卵,而INH-B<141pg/mL,仅7%的患者完成取卵。
2.3.2INH-B与卵泡发育及获卵数Fried等[15]比较了62名年龄相当但卵巢反应能力不同的患者取卵前2天INH-B水平,认为血清及卵泡液中INH-B水平与获卵数显著相关,提出取卵前2天血清及卵泡液中INH-B水平可预测获卵数。同样,Fawzy等[16]发现,促排卵治疗月经周期第5天血清INH-B水平与成熟卵泡(>14mm)取卵数、受精率高度相关。认为INH-B对促排卵效果具有预测价值。Eldar-Geva等[17]发现INH-B与取卵数呈正相关,推论在采用固定剂量FSH促排卵的早期测定血清INH-B,能较早推测募集卵泡中长至成熟卵泡的数目。
众多研究表明,基础INHB水平与成熟卵泡数目高度相关,还能预测IVF获卵数目,与受精率高度相关。在促排卵早期就可根据INHB的变化预计该周期获卵情况,及时调整Gn用量。
2.3.3INH-B与IVF结局Urbancsek等[18]对110名接受IVF或ICSI助孕的患者进行病例对照研究,认为促排卵日INH-B不是一个较好的预测IVF结局的指标,取卵日高INH-B是独立于年龄、E2峰、获卵数和胚胎数的较好的预测临床妊娠的指标。而Hall等[19]认为年龄和获卵数是妊娠的最强预测指标,INH-B值在妊娠和非妊娠组有较大重叠,只能反映卵巢储备,不能作为预测妊娠的独立指标,只有较低的基础FSH和较高的基础INH-B结合起来,才对妊娠有预测价值。另有学者将使用Gn3d后INHB与月经周期第二天INHB的差值作为ΔINH-B,发现早在促排卵3d,ΔINHB即与获卵数呈线性正相关,当ΔINH-B<100pg/mL时由于获卵数降低,可移植胚胎数减少导致临床妊娠率显著降低。
总之,由颗粒细胞分泌的INH-B直接反应着卵巢的储备功能,参与了女性生殖过程的精确调控,动态监测INH-B水平,对明确女性生殖相关疾病的发生发展,对接受ART治疗患者的用药指导、改善妊娠结局等有重要作用。
[参考文献]
[1] Vaettine T,Liu J,Hyden-granskog C. Regulation of immunoreactive inhibin A and B secretion in cultured human granulose luteal cells by gonadotropins,activin A and insulinlike growth factor type 2- receptor[J]. Endocrinol,2002,167(2):289-294.
[2] Messinis IE. Ovarian feedback mechanism of action and possible clinical implications[J]. Hum Repord Update,2006,12(5):557-571.
[3] Groome NP,Illingworth PJ,O’Brien M,et al. Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle[J]. J Clin Endocrinol Metab,1996,81:1401-1405.
[4] Seifer DB,Scott RT,Bergh PA,et al. Women with declining overian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone[J]. Fertil Steril, 1999,72(1):63-65.
[5] broekmans FJ,Kwee J,Hendriks DJ,et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome[J]. Hum Reprod Update,2006,12(6):685-718.
[6] Dzik A,Lambert-Messerlian G,Lzzo VM,et al. Inhibin B response to Effort is associated with the outcome of oocyte retrieval in the subsequent in vitro fertilization cycle[J]. Fertil Steril,2000,74(6):1114-1117.
[7] Christin-Maitre S,Pasquier M,Donadille B,et al. Premature ovarian failure[J]. Ann Endocrinol,2006,67(6):557-566.
[8] Welt CK,Hall JE,Adam JM,et al. Relaionship of estradiol and inhibin to the follicle-Stimulating hormone variability in hypergona dotropic hypogonadism or premature ovarian failure[J]. Clin Endocrinol Metab,2005,90(2):826-830.
[9] Laven JS,Imani B,Eijke mans MJ,et al. Absent biologically relevant associations between serum inhibin B concentration and characteristics of ploycystic ovary syndrome in nomogonadotrophic anovulatory infertility[J]. Hum Reprod,2001,16(7):1359-1364.
[10] Welt CK,Taylor AE,Fox J,et al. Follicular arrest in polycystic ovary syndrome is associated with deficient inhibin A and B biosynthesis[J]. J Clin Endocrinol Metab,2005,90(10):5582-5587.
[11] Bali H,Laven J,Imani B,et al. Age-ralated differences in features associated with ploycystic ovary syndrome in nomogonadotrophic oligo-amenorrhoeic infertile women of reproductive years[J]. Eur J Endocrinol,2001,145(6):749-755.
[12] Dokras A,Haban A,Giraldo J,et al. Secretion of inhibin B during ovarian stimulation is decreased in infertile women with endometriosis[J]. Fertil Steril,2000,74(1):35-40.
[13] Fawzy M,Lambert A,Harrison RF,et al. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome[J]. Hum Reprod,2002,17(6):1535-1543.
[14] Penarrubia J,Balasch J,Fabregues F,et al. Day 5 inhibin B serum concentrations as predictors of assisted reproductive technology outcome incycles stimulated with gonodotrophinreleasin hormone agonist- gonodotrophin treatment[J]. Hum Reprod,2000,15(7):1499-1504.
[15] Fried G,Remaeus K,Harlin J,et al. Inhibin B predicts oocyte number and the ratio IGF-I/IGFBP-1 may indicate oocyte quality during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization[J]. J Assist Reprod Genet,2003,20(5):167-176.
[16] Fawzy M,Lambert A,Harrison RF,et al. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome[J]. Hum Reprod,2002,17(6):1535-1543.
[17] Eldar-Geva T,Robertson DM,Cahir N,et al. Relationship between serum inhibin A andinhibin B and ovarian follicle development after a daily fixed dose administration of recombinant follicle-stimulating hormone[J]. J Clin Endocrinol Metab,2000,85(2):607-613.
[18] Urbancsek J,Hauzman E,Klinga K,et al. Use of serum inhinb B levels at the start of ovarian stimulation and at oocyte pickup in the prediction of assisted reproduction treatment outcome[J]. Fertil steril,2005,83(2):341-348.
[19] Hall JE,Welt CK,Cramer DW,Inhibin A and B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome[J]. Hum Reprod,1999,14(2):409-415.
(收稿日期:2009-12-04)
[关键词] 抑制素B;卵巢储备;辅助生殖技术;女性生殖
[中图分类号] R711[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)04-45-02
近20年来,对INH在生殖内分泌领域的作用有了日益深入的认识,INH-B由生殖细胞分泌产生,与生殖能力有密切关系,参与女性卵泡发育调控及男性精子的发生,本文现对INH-B与女性生殖的关系作一综述。
1INHB概述
抑制素(inhibin,inh)是生殖细胞分泌的糖蛋白激素,属于转化生长因子β家族,主要包括INHA和INH-B(分别由α和βA或βB亚基构成)。女性体内INH-B在窦前卵泡期即开始分泌,主要由中、小窦卵泡的颗粒细胞合成,颗粒细胞呈脉冲式(60～70min/次)分泌的INH-B进入卵泡液发挥自分泌和旁分泌作用,并由卵巢静脉进入循环。INH-B的分泌主要受FSH的调节,FSH促进颗粒细胞分泌INH-B,另外胰岛素样生长因子I(IGF-I)、激活素能上调INH-B的分泌;而表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、IGF-II和卵泡抑素(follistatin,FS)则抑制INH-B的分泌[1]。在女性月经周期的卵泡期中,除E2起关键作用外,孕酮和INHB也分别控制着LH及FSH的分泌[2],INH-B的主要生理作用是反馈性抑制垂体FSH的分泌,并通过旁分泌/自分泌调节作用增加E2底物的产生,从而调节E2的分泌。
女性正常月经周期中,血清INH-B水平在早卵泡期缓慢而稳定的上升,卵泡中期达到高峰,然后于卵泡晚期和排卵前开始下降。排卵后由于卵泡破裂INH-B释放入血再次出现高峰,之后迅速下降,于整个黄体期持续低水平[3]。
2抑制素B与女性生殖
2.1INH-B与卵巢储备
卵巢储备能力是指卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的卵母细胞的能力,是由卵巢内存留的卵泡数量和质量决定的,反映女性生育能力。目前用于评价卵巢储备功能的指标有年龄、基础FSH、基础E2、FSH/LH比值、克罗米芬刺激试验、GnRH-a刺激试验、外源性FSH刺激试验以及基础卵巢体积、基础窦卵泡数、抗苗勒管激素等。INH水平与卵巢储备功能的关系已越来越受到关注。Seifer等[4]认为,卵巢窦卵泡颗粒细胞分泌的INH-B可作为卵巢储备功能的直接指标,而垂体分泌的FSH仅为间接指标,对109例非卵巢因素不孕者和47例卵巢储备功能下降者研究发现,卵巢储备功能减退妇女的月经第3天血清INH-B下降先于FSH升高,因此可以通过月经第3天血清INH-B浓度的变化来判断有无卵巢储备功能减退。评价卵巢储备下降的基础INH-B值目前尚无统一标准,文献报道大多为<(40～56)ng/L提示卵巢储备力下降和卵巢低反应[5]。Dzik等[6]发现月经第3天行外源性FSH卵巢储备试验(EFORT)后,卵巢功能正常者基础INHB和EFFORT前后24h INH-B差值较卵巢反应不良者明显升高。提出INH-B对EFFORT的反应可作为卵巢反应的指标。
2.2INH-B与女性生殖病理
2.2.1INH-B与卵巢早衰(POF)POF的诊断标准为年龄<40岁,闭经≥4个月、2次或2次以上FSH>40IU/L、E2<73.2pmol/L[7]。POF患者卵巢储备降低,表现为卵巢内卵泡数和卵子质量均下降,有学者认为POF和卵巢储备功能下降是同一疾病的不同阶段表现。在对49例POF患者的研究发现,24例有卵泡发育及自发排卵,有排卵组、无排卵但有卵泡发育组和无卵泡发育组的血清FSH水平有显著差异[8],该研究表明,仅靠FSH升高确诊POF可能有假阴性结果,造成漏诊。由颗粒细胞分泌的INH-B能够比基础FSH(bFSH)值更早、更直接反映卵巢储备,当INH-B水平不足以维持bFSH在正常范围时,在表现为血液bFSH的升高。因此测定血清INH-B水平可作为早期诊断POF的一项重要指标。
2.2.2INH-B与多囊卵巢综合征Laven等[9]首先发现大多数PCOS患者早期血清INH-B水平在正常范围内,此后Welt等[10]通过和正常妇女对照研究发现,PCOS患者卵泡液中INHB水平显著降低。随年龄增长,PCOS患者血清INHB水平下降,标志着早期健康小窦卵泡数目减少,生育力下降[11]。
2.2.3INH-B与子宫内膜异位症(EMs) 当异位的子宫内膜引起卵巢病变,卵巢颗粒细胞功能受损,致使由颗粒细胞分泌的INH-B水平降低,Dokras等[12]对20例Ems不孕症患者的研究中发现EMs患者的INH-B水平、获卵数和E2水平明显低于输卵管因素不孕者。
2.3INH-B与辅助生殖技术
2.3.1INH-B与卵巢反应性在实施辅助生殖技术(ART)过程中,控制性超促排卵(COH)用药方案、剂量选择建立在对卵巢反应能力的合理预测之上。卵巢反应不良者,其早期INH-B下降早于FSH升高,尤其是月经第5天(D5)血清INH-B在评价卵巢反应能力上具有高度精确性,Fawzy等[13]认为决定是否继续治疗应以月经第5天INH-B400pg/mL作为起点。这个起点在预测卵巢反应不良方面的相关度为30,灵敏性为92.9%,特异性为95%,阴性预测率为86.7%。而Penarrubia等[14]的研究显示GnRH-a/FSH治疗周期中FSH运用第5天INH-B≥141pg/mL,86%的患者完成取卵,而INH-B<141pg/mL,仅7%的患者完成取卵。
2.3.2INH-B与卵泡发育及获卵数Fried等[15]比较了62名年龄相当但卵巢反应能力不同的患者取卵前2天INH-B水平,认为血清及卵泡液中INH-B水平与获卵数显著相关,提出取卵前2天血清及卵泡液中INH-B水平可预测获卵数。同样,Fawzy等[16]发现,促排卵治疗月经周期第5天血清INH-B水平与成熟卵泡(>14mm)取卵数、受精率高度相关。认为INH-B对促排卵效果具有预测价值。Eldar-Geva等[17]发现INH-B与取卵数呈正相关,推论在采用固定剂量FSH促排卵的早期测定血清INH-B,能较早推测募集卵泡中长至成熟卵泡的数目。
众多研究表明,基础INHB水平与成熟卵泡数目高度相关,还能预测IVF获卵数目,与受精率高度相关。在促排卵早期就可根据INHB的变化预计该周期获卵情况,及时调整Gn用量。
2.3.3INH-B与IVF结局Urbancsek等[18]对110名接受IVF或ICSI助孕的患者进行病例对照研究,认为促排卵日INH-B不是一个较好的预测IVF结局的指标,取卵日高INH-B是独立于年龄、E2峰、获卵数和胚胎数的较好的预测临床妊娠的指标。而Hall等[19]认为年龄和获卵数是妊娠的最强预测指标,INH-B值在妊娠和非妊娠组有较大重叠,只能反映卵巢储备,不能作为预测妊娠的独立指标,只有较低的基础FSH和较高的基础INH-B结合起来,才对妊娠有预测价值。另有学者将使用Gn3d后INHB与月经周期第二天INHB的差值作为ΔINH-B,发现早在促排卵3d,ΔINHB即与获卵数呈线性正相关,当ΔINH-B<100pg/mL时由于获卵数降低,可移植胚胎数减少导致临床妊娠率显著降低。
总之,由颗粒细胞分泌的INH-B直接反应着卵巢的储备功能,参与了女性生殖过程的精确调控,动态监测INH-B水平,对明确女性生殖相关疾病的发生发展,对接受ART治疗患者的用药指导、改善妊娠结局等有重要作用。
[参考文献]
[1] Vaettine T,Liu J,Hyden-granskog C. Regulation of immunoreactive inhibin A and B secretion in cultured human granulose luteal cells by gonadotropins,activin A and insulinlike growth factor type 2- receptor[J]. Endocrinol,2002,167(2):289-294.
[2] Messinis IE. Ovarian feedback mechanism of action and possible clinical implications[J]. Hum Repord Update,2006,12(5):557-571.
[3] Groome NP,Illingworth PJ,O’Brien M,et al. Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle[J]. J Clin Endocrinol Metab,1996,81:1401-1405.
[4] Seifer DB,Scott RT,Bergh PA,et al. Women with declining overian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone[J]. Fertil Steril, 1999,72(1):63-65.
[5] broekmans FJ,Kwee J,Hendriks DJ,et al. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome[J]. Hum Reprod Update,2006,12(6):685-718.
[6] Dzik A,Lambert-Messerlian G,Lzzo VM,et al. Inhibin B response to Effort is associated with the outcome of oocyte retrieval in the subsequent in vitro fertilization cycle[J]. Fertil Steril,2000,74(6):1114-1117.
[7] Christin-Maitre S,Pasquier M,Donadille B,et al. Premature ovarian failure[J]. Ann Endocrinol,2006,67(6):557-566.
[8] Welt CK,Hall JE,Adam JM,et al. Relaionship of estradiol and inhibin to the follicle-Stimulating hormone variability in hypergona dotropic hypogonadism or premature ovarian failure[J]. Clin Endocrinol Metab,2005,90(2):826-830.
[9] Laven JS,Imani B,Eijke mans MJ,et al. Absent biologically relevant associations between serum inhibin B concentration and characteristics of ploycystic ovary syndrome in nomogonadotrophic anovulatory infertility[J]. Hum Reprod,2001,16(7):1359-1364.
[10] Welt CK,Taylor AE,Fox J,et al. Follicular arrest in polycystic ovary syndrome is associated with deficient inhibin A and B biosynthesis[J]. J Clin Endocrinol Metab,2005,90(10):5582-5587.
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[12] Dokras A,Haban A,Giraldo J,et al. Secretion of inhibin B during ovarian stimulation is decreased in infertile women with endometriosis[J]. Fertil Steril,2000,74(1):35-40.
[13] Fawzy M,Lambert A,Harrison RF,et al. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome[J]. Hum Reprod,2002,17(6):1535-1543.
[14] Penarrubia J,Balasch J,Fabregues F,et al. Day 5 inhibin B serum concentrations as predictors of assisted reproductive technology outcome incycles stimulated with gonodotrophinreleasin hormone agonist- gonodotrophin treatment[J]. Hum Reprod,2000,15(7):1499-1504.
[15] Fried G,Remaeus K,Harlin J,et al. Inhibin B predicts oocyte number and the ratio IGF-I/IGFBP-1 may indicate oocyte quality during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization[J]. J Assist Reprod Genet,2003,20(5):167-176.
[16] Fawzy M,Lambert A,Harrison RF,et al. Day 5 inhibin B levels in a treatment cycle are predictive of IVF outcome[J]. Hum Reprod,2002,17(6):1535-1543.
[17] Eldar-Geva T,Robertson DM,Cahir N,et al. Relationship between serum inhibin A andinhibin B and ovarian follicle development after a daily fixed dose administration of recombinant follicle-stimulating hormone[J]. J Clin Endocrinol Metab,2000,85(2):607-613.
[18] Urbancsek J,Hauzman E,Klinga K,et al. Use of serum inhinb B levels at the start of ovarian stimulation and at oocyte pickup in the prediction of assisted reproduction treatment outcome[J]. Fertil steril,2005,83(2):341-348.
[19] Hall JE,Welt CK,Cramer DW,Inhibin A and B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome[J]. Hum Reprod,1999,14(2):409-415.
(收稿日期:2009-12-04)