【摘 要】
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目的 评价卡介苗（BCG）对1型糖尿病（T1DM）小鼠的免疫治疗效果，并探索其作用机制。方法 将20只SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为造模组（n=15，腹腔注射50 mg/kg链尿佐菌素建立T1DM模型）与对照组（n=5，腹腔注射等量柠檬酸缓冲液）；取造模成功即随机血糖≥16.7 mmol/L的10只小鼠分为T1DM组（n=5）与卡介苗（BCG）组（n=5）。随后BCG组小鼠经皮下注射BCG
【基金项目】
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国家自然科学基金（81971560）； 国家“十三五”重大传染病专项课题（2018ZX10302302002004）； 陕西省重点研发项目（2022ZDLSF01-07）； 宁夏自然科学基金（2021AAC03124）；
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目的 评价卡介苗（BCG）对1型糖尿病（T1DM）小鼠的免疫治疗效果，并探索其作用机制。方法 将20只SPF级雄性C57BL/6小鼠随机分为造模组（n=15，腹腔注射50 mg/kg链尿佐菌素建立T1DM模型）与对照组（n=5，腹腔注射等量柠檬酸缓冲液）；取造模成功即随机血糖≥16.7 mmol/L的10只小鼠分为T1DM组（n=5）与卡介苗（BCG）组（n=5）。随后BCG组小鼠经皮下注射BCG 1×106 cfu/只，间隔4周，免疫治疗2次，其余两组注射相同剂量磷酸盐缓冲液（PBS）。在实验周期（13周）内，每周监测小鼠体重和进食量变化，尾静脉采血检测各组小鼠血糖水平，口服葡萄糖耐量实验（OGTT）检测各组小鼠葡萄糖负荷后的血糖调节能力。采用HE染色观察各组小鼠胰腺组织病理变化；免疫组化（IHC）检测胰腺胰岛素水平；酶联免疫吸附法（ELISA）检测各组小鼠血清C-肽含量；实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测各组小鼠脾细胞因子mRNA水平；流式细胞术检测各组小鼠脾细胞中调节性T细胞（Treg）细胞比例。结果 BCG免疫治疗2次后（第13周），T1DM组小鼠血糖水平明显高于与对照组（P＜0.001），而BCG组血糖水平虽高于对照组（P＜0.01），但明显低于T1DM组 （P＜0.01）；OGTT实验结果显示，3组小鼠在葡萄糖灌胃后血糖水平迅速升高，120 min时开始下降，到180 min时，对照组小鼠血糖水平降至正常水平。与对照组比较，T1DM组及BCG组小鼠在120 min后血糖水平虽有下降趋势，但在180 min时仍明显高于对照组（P＜0.001），而BCG组与T1DM组间差异无统计学意义（P＞0.05）。在初次免疫时（第5周），与对照组比较，T1DM组和BCG组小鼠体重增长百分比明显降低（P＜0.0001），进食量明显增加（P＜0.0001）。BCG免疫治疗2次后（第13周），与对照组比较，T1DM组小鼠体重增长百分比仍明显降低（P＜0.0001），进食量明显增加（P＜0.0001）；与T1DM组比较，BCG组小鼠体重增长百分比增高（P＜0.001），进食量减少（P＜0.001），且与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。HE染色结果显示，与对照组比较，T1DM组小鼠胰岛发生明显的萎缩，而BCG组小鼠胰岛形态与对照组接近，且胰岛内细胞数目明显多于T1DM组。IHC结果显示，与对照组比较，T1DM组小鼠胰腺中胰岛素阳性面积明显减少（P＜0.01），而BCG组胰岛素阳性面积虽然少于对照组（P＜0.05），但明显多于T1DM组（P＜0.05）。ELISA检测结果显示，与对照组比较，T1DM组、BCG组血清C-肽含量明显减少（P＜0.001，P＜0.05），但BCG组血清C-肽含量明显多于T1DM组（P＜0.05）。qRT-PCR结果显示，与对照组比较，T1DM组细胞因子mRNA水平无明显变化（P＞0.05）；BCG组白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）mRNA水平与对照组和T1DM比较均明显升高（P＜0.0001），而γ-干扰素（IFN-γ）mRNA水平无明显变化（P＞0.05）。流式细胞术检测结果显示，与对照组比较，T1DM组小鼠体内Treg细胞百分比降低（P＜0.05），而与T1DM组比较，BCG组小鼠Treg细胞百分比明显增高（P＜0.05），且与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 卡介苗免疫治疗可诱导Treg细胞增多，调节自身免疫应答，并通过减轻胰腺病理损伤、恢复胰岛细胞功能来促进胰岛素分泌，从而降低T1DM小鼠血糖水平。
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