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中图分类号：G804 文献标识：A 文章编号：1009-9328（2013）03-000-02
摘 要 末端病是体育活动和日常生活中常见的损伤，是指附着在骨上的软组织部分，如肌腱、韧带、关节囊纤维层发生劳损变性或伴有炎性反应而引起的疾病，四肢关节比较常见，包括网球肘、肩袖损伤、髌腱周围炎等。目前多认为两个原因导致其发病，分别是应力代偿引起的末端适应性病变，以及应力刺激引起末端区微循环障碍引起多种活性因子的过度表达对末端结构造成破坏[1]。在竞技体育中，超负荷训练导致的末端区微循环障碍被认为是末端结构的主要发病原因[2]，腱止点胶原纤维和软骨的退行性变是认定为末端病主要的病理病变。
关键词 TNF-α 末端病 纤维软骨
一、TNF-α与其受体
TNF-α在细胞表面有两种受体，分别为TNFR1和TNFR2，是在正常或病态组织中各种类型细胞收到不同的诱导产生的，均为IV型跨膜蛋白[3]。TNF-α受体的配体结合域包含半胱氨酸子域，这是TNF受体基因家族成员的特征。相比之下，两种受体的胞内域以无序列同源体存在，通过特定蛋白质与蛋白质的互动域聚集细胞溶质蛋白，激活不同的信号转导通路[4]。通过细胞培养和受体基因剔除小鼠的研究发现，TNF-α可以激活促炎症反应和细胞程序性死亡通路，且引起的组织损伤主要是通过TNFR1介导的。TNFR1主要通过聚集招募TNF-α受体相关死亡域蛋白（TRADD）形成信号[5]。在细胞未受到刺激时受体胞浆域与死亡结构域沉默子（silencer of death domain SODD）相结合，抑止了TNRF1的死亡结构域（death domain DD）与相应的接头蛋白分子结合[6]。在TNF-α刺激作用下，位于细胞表面的TNFR1的半胱氨酸域中的預配体组合域（pre-ligand assembly domains PLADs）发生三聚体[7]，导致胞内取的SODD被释放，结合TNF-α受体相关的死亡域蛋白（TNFR-associated DD protein TRADD），TRADD招募受体相互作用蛋白1（receptor interacting protein-1 RIP-1）和TNF-α相关因子2（TNFR-associated factor-2 TRAF-2）的E3泛素连接酶[8]，经过几分钟复杂的内部变化，TNFR1分泌释放TRADD-RIP-1-TRAF2复合物，进而促进细胞凋亡。TNF-α与TNFRⅠ的结合可以诱导细胞程序化死亡，而与TNFRII结合又可以促进细胞的增殖、分化和成熟，使细胞得以存活并产生多种相应的生物学效应。在正常情况下TNF-TNFRs系统维持这两方面的功能的平衡，但是在病理条件下这种平衡将被打破，进而引发疾病[9]。
二、TNF-α与末端病发生的相关性研究
末端病是由于长期持续应力刺激末端区而发生的代偿性病理改变，机体的不同部位的巨噬细胞在接受各种刺激后都有产生TNF-α的能力。目前有关TNF-α与末端区整体结构的研究很少，主要集中在末端区相关结构中的血管和纤维软骨部分。TNF-α参与影响了末端区血管的破坏，导致血液循环障碍，致使炎症因子积累、代谢产物堆积和营养供应缺乏，最终造成末端区各结构的破坏。
TNF-α对纤维软骨的破坏。长期大负荷运动会使纤维软骨区的纤维细胞增多，骨内有更多胶原纤维产生，增多了纤维与骨的接触面积，这实质上是纤维软骨进行代偿性调节，但随着时间的延长以及运动负荷的增强，末端结构得不到充分的缓冲修复时间，发生失代偿反应，如纤维软骨数目增加以及形态发生改变[10]，潮线弧度向纤维软骨区推进，使钙化软骨区不断增大，进而减弱了对末端区牵拉应力的缓冲能力。王琳等[11]研究发现，通过对慢性损伤组和急性损伤组组织学分析发现，腱骨联合部潮线模糊，局部细胞显著减少；且发现软骨细胞排列不规则，数量明显增多并有体积的增大。现有许多研究表明，TNF-α作为前炎性因子，在纤维软骨退变过程中起到关键性作用。唐淼等研究发现，正常纤维软骨内TNF-α含量很少，但在颈椎间盘模型中TNF-α高度表达，通过对对照组和损伤组大鼠进椎间盘组织进行TNF-α免疫染色，结果显示对照组大鼠阳性表达少，而损伤组多数表达为阳性[12]。Christoph Weiler等[13]研究发现TNF-α在椎间盘突出症状的年轻人椎间盘纤维环中组织中高度表达，TNF-α表达水平与纤维软骨的退变程度成明显正相关，这与唐淼的研究结果相似，提示在TNF-α参与纤维软骨破坏过程，并在纤维软骨退化过程中起到关键作用。TNF-α的生成会导致一系列炎性反应，产生生物活性物质，对末端区结构造成破坏。一些研究发现，TNF-α能促进金属基质蛋白酶（MMPs）生成并与其活性成正相关，进而促进纤维软骨基质的降解，同时诱导纤维母细胞的特性iv型胶原生成，造成软骨细胞的凋亡。Weiler等指出，在纤维软骨的裂痕程度与MMPs的含量密切相关，且发现MMP-1，MMP-2主要存在纤维软骨中，导致纤维软骨蛋白多糖减少，加快纤维软骨的分解与吸收。由此可见，TNF-α是纤维软骨退变过程中重要的前炎性因子并扮演着关键角色。已有研究证明，抑制TNF-α的生成可以加快大鼠肩袖损伤腱骨联合的康复[14]。因此，通过抑制TNF-α的生成来延缓纤维软骨的退变是可行的。
三、结论与展望
综上所述，人们从分子水平进行了大量的有关TNF-α的研究，但对于在末端病发生过程中作用的研究还处于探索阶段，直接相关研究很少。TNF-α作为重要的炎症因子，可单独或通过与其他细胞因子的相互作用引起促进炎症反应。因而进一步加强对TNF-α的研究，尤其是TNF-α抑制剂进行末端病治疗，可能为延缓或阻断末端病进程提供新的尝试，并为末端病的早期预防和临床治疗提供理论依据。
参考文献：
[1] 方小芳，史清钊，周军.末端病发病机制的国内外研究现状[J].中国康复医学杂志.2009.24（11）：1055-1058. [2] 任凯，龚晓明.运动员腱止点末端病的回顾与展望[J].中国康复医学杂志.2006.21（8）：754-756.
[3] Chan LP， Chou TH， Ding HY， et al. Apigenin induces apoptosis via tumor necrosis factor receptor-and Bcl-2-mediated pathway and enhances susceptibility of head and neck squamous cell carcinoma to 5-fluorouracil and cisplatin[J]. Biochim Biophys Acta.2012.1820（7）：1081-1091.
[4] Liu ZG. Molecular mechanism of TNF signaling and beyond[J]. Cell Res.2005.15（1）：24-27.
[5] van Horssen R， Rens JA， Schipper D， et al. EMAP-II facilitates TNF-R1 apoptotic signalling in endothelial cells and induces TRADD mobilization[J]. Apoptosis.2006.11（12）：2137-2145.
[6] Jiang Y， Woronicz JD， Liu W， et al. Prevention of constitutive TNF receptor 1 signalling by silencer of death domains[J]. Science.1999.28（3）：543–546.
[7] Sedger LM， Osvath SR， Xu XM， et al. Poxvirus tumor necrosis factor receptor （TNFR）-like T2 proteins contain a conserved preligand assembly domain that inhibits cellular TNFR1-induced cell death[J]. Virol.2006.80（18）：9300-9309.
[8] Terry Powers JL， Mace KE， Parfrey H， et al.TNF receptor-1 （TNF-R1） ubiquitous scaffolding and signaling protein interacts with TNF-R1 and TRAF2 via an N-terminal docking interface[J]. Biochemistry.2010.49（36）：7821-7829.
[9] Chen PF， Xu XG， Liu XS， et al. Characterisation of monoclonal antibodies to the TNF and TNF receptor families[J]. CellImmu-nol.2005.236（1/2）：78-85.
[10] Pecina M， Bojanic I， Ivkovic， et al. Patellar tendinopathy： histopathological examination and follow-up of surgical treatment[J]. Acta Chir Orthop Traumatol Cech.2010.77（4）：277-283.
[11] 王琳，高維纬，熊开宇等.骨腱结合部损伤模型建立及伤后低强度循环载荷对愈合的影响[J].沈阳体育学院学报.2011.30（5）：60-63.
[12] 唐淼，陈惠德，张文芽等.TNF-α、IL-1β在退变颈椎间盘的表达和意义[J].安徽医药.2011.15（2）：194-196.
[13] Christoph Weiler， Andreas G. Nerlich， Beatrice E. Bachmeier， et al. Expression and Distribution of TNF-α in Human Lumbar Intervertebral Discs： A Studyin Surgical Specimen and Autopsy Controls[J]. Spine.2005.30（1）：4 4-54.
[14] Lawrence V.Gulotta， David Kovacevic， Frank Cordasco， et al. Evaluation of Tumor Necrosis Factorα Blockade on EarlyTendon-to-BoneHealing in a RatRotatorCuffRepairModel[J]..Arthroscopy.2011.10（27）：1351-1357.
摘 要 末端病是体育活动和日常生活中常见的损伤，是指附着在骨上的软组织部分，如肌腱、韧带、关节囊纤维层发生劳损变性或伴有炎性反应而引起的疾病，四肢关节比较常见，包括网球肘、肩袖损伤、髌腱周围炎等。目前多认为两个原因导致其发病，分别是应力代偿引起的末端适应性病变，以及应力刺激引起末端区微循环障碍引起多种活性因子的过度表达对末端结构造成破坏[1]。在竞技体育中，超负荷训练导致的末端区微循环障碍被认为是末端结构的主要发病原因[2]，腱止点胶原纤维和软骨的退行性变是认定为末端病主要的病理病变。
关键词 TNF-α 末端病 纤维软骨
一、TNF-α与其受体
TNF-α在细胞表面有两种受体，分别为TNFR1和TNFR2，是在正常或病态组织中各种类型细胞收到不同的诱导产生的，均为IV型跨膜蛋白[3]。TNF-α受体的配体结合域包含半胱氨酸子域，这是TNF受体基因家族成员的特征。相比之下，两种受体的胞内域以无序列同源体存在，通过特定蛋白质与蛋白质的互动域聚集细胞溶质蛋白，激活不同的信号转导通路[4]。通过细胞培养和受体基因剔除小鼠的研究发现，TNF-α可以激活促炎症反应和细胞程序性死亡通路，且引起的组织损伤主要是通过TNFR1介导的。TNFR1主要通过聚集招募TNF-α受体相关死亡域蛋白（TRADD）形成信号[5]。在细胞未受到刺激时受体胞浆域与死亡结构域沉默子（silencer of death domain SODD）相结合，抑止了TNRF1的死亡结构域（death domain DD）与相应的接头蛋白分子结合[6]。在TNF-α刺激作用下，位于细胞表面的TNFR1的半胱氨酸域中的預配体组合域（pre-ligand assembly domains PLADs）发生三聚体[7]，导致胞内取的SODD被释放，结合TNF-α受体相关的死亡域蛋白（TNFR-associated DD protein TRADD），TRADD招募受体相互作用蛋白1（receptor interacting protein-1 RIP-1）和TNF-α相关因子2（TNFR-associated factor-2 TRAF-2）的E3泛素连接酶[8]，经过几分钟复杂的内部变化，TNFR1分泌释放TRADD-RIP-1-TRAF2复合物，进而促进细胞凋亡。TNF-α与TNFRⅠ的结合可以诱导细胞程序化死亡，而与TNFRII结合又可以促进细胞的增殖、分化和成熟，使细胞得以存活并产生多种相应的生物学效应。在正常情况下TNF-TNFRs系统维持这两方面的功能的平衡，但是在病理条件下这种平衡将被打破，进而引发疾病[9]。
二、TNF-α与末端病发生的相关性研究
末端病是由于长期持续应力刺激末端区而发生的代偿性病理改变，机体的不同部位的巨噬细胞在接受各种刺激后都有产生TNF-α的能力。目前有关TNF-α与末端区整体结构的研究很少，主要集中在末端区相关结构中的血管和纤维软骨部分。TNF-α参与影响了末端区血管的破坏，导致血液循环障碍，致使炎症因子积累、代谢产物堆积和营养供应缺乏，最终造成末端区各结构的破坏。
TNF-α对纤维软骨的破坏。长期大负荷运动会使纤维软骨区的纤维细胞增多，骨内有更多胶原纤维产生，增多了纤维与骨的接触面积，这实质上是纤维软骨进行代偿性调节，但随着时间的延长以及运动负荷的增强，末端结构得不到充分的缓冲修复时间，发生失代偿反应，如纤维软骨数目增加以及形态发生改变[10]，潮线弧度向纤维软骨区推进，使钙化软骨区不断增大，进而减弱了对末端区牵拉应力的缓冲能力。王琳等[11]研究发现，通过对慢性损伤组和急性损伤组组织学分析发现，腱骨联合部潮线模糊，局部细胞显著减少；且发现软骨细胞排列不规则，数量明显增多并有体积的增大。现有许多研究表明，TNF-α作为前炎性因子，在纤维软骨退变过程中起到关键性作用。唐淼等研究发现，正常纤维软骨内TNF-α含量很少，但在颈椎间盘模型中TNF-α高度表达，通过对对照组和损伤组大鼠进椎间盘组织进行TNF-α免疫染色，结果显示对照组大鼠阳性表达少，而损伤组多数表达为阳性[12]。Christoph Weiler等[13]研究发现TNF-α在椎间盘突出症状的年轻人椎间盘纤维环中组织中高度表达，TNF-α表达水平与纤维软骨的退变程度成明显正相关，这与唐淼的研究结果相似，提示在TNF-α参与纤维软骨破坏过程，并在纤维软骨退化过程中起到关键作用。TNF-α的生成会导致一系列炎性反应，产生生物活性物质，对末端区结构造成破坏。一些研究发现，TNF-α能促进金属基质蛋白酶（MMPs）生成并与其活性成正相关，进而促进纤维软骨基质的降解，同时诱导纤维母细胞的特性iv型胶原生成，造成软骨细胞的凋亡。Weiler等指出，在纤维软骨的裂痕程度与MMPs的含量密切相关，且发现MMP-1，MMP-2主要存在纤维软骨中，导致纤维软骨蛋白多糖减少，加快纤维软骨的分解与吸收。由此可见，TNF-α是纤维软骨退变过程中重要的前炎性因子并扮演着关键角色。已有研究证明，抑制TNF-α的生成可以加快大鼠肩袖损伤腱骨联合的康复[14]。因此，通过抑制TNF-α的生成来延缓纤维软骨的退变是可行的。
三、结论与展望
综上所述，人们从分子水平进行了大量的有关TNF-α的研究，但对于在末端病发生过程中作用的研究还处于探索阶段，直接相关研究很少。TNF-α作为重要的炎症因子，可单独或通过与其他细胞因子的相互作用引起促进炎症反应。因而进一步加强对TNF-α的研究，尤其是TNF-α抑制剂进行末端病治疗，可能为延缓或阻断末端病进程提供新的尝试，并为末端病的早期预防和临床治疗提供理论依据。
参考文献：
[1] 方小芳，史清钊，周军.末端病发病机制的国内外研究现状[J].中国康复医学杂志.2009.24（11）：1055-1058. [2] 任凯，龚晓明.运动员腱止点末端病的回顾与展望[J].中国康复医学杂志.2006.21（8）：754-756.
[3] Chan LP， Chou TH， Ding HY， et al. Apigenin induces apoptosis via tumor necrosis factor receptor-and Bcl-2-mediated pathway and enhances susceptibility of head and neck squamous cell carcinoma to 5-fluorouracil and cisplatin[J]. Biochim Biophys Acta.2012.1820（7）：1081-1091.
[4] Liu ZG. Molecular mechanism of TNF signaling and beyond[J]. Cell Res.2005.15（1）：24-27.
[5] van Horssen R， Rens JA， Schipper D， et al. EMAP-II facilitates TNF-R1 apoptotic signalling in endothelial cells and induces TRADD mobilization[J]. Apoptosis.2006.11（12）：2137-2145.
[6] Jiang Y， Woronicz JD， Liu W， et al. Prevention of constitutive TNF receptor 1 signalling by silencer of death domains[J]. Science.1999.28（3）：543–546.
[7] Sedger LM， Osvath SR， Xu XM， et al. Poxvirus tumor necrosis factor receptor （TNFR）-like T2 proteins contain a conserved preligand assembly domain that inhibits cellular TNFR1-induced cell death[J]. Virol.2006.80（18）：9300-9309.
[8] Terry Powers JL， Mace KE， Parfrey H， et al.TNF receptor-1 （TNF-R1） ubiquitous scaffolding and signaling protein interacts with TNF-R1 and TRAF2 via an N-terminal docking interface[J]. Biochemistry.2010.49（36）：7821-7829.
[9] Chen PF， Xu XG， Liu XS， et al. Characterisation of monoclonal antibodies to the TNF and TNF receptor families[J]. CellImmu-nol.2005.236（1/2）：78-85.
[10] Pecina M， Bojanic I， Ivkovic， et al. Patellar tendinopathy： histopathological examination and follow-up of surgical treatment[J]. Acta Chir Orthop Traumatol Cech.2010.77（4）：277-283.
[11] 王琳，高維纬，熊开宇等.骨腱结合部损伤模型建立及伤后低强度循环载荷对愈合的影响[J].沈阳体育学院学报.2011.30（5）：60-63.
[12] 唐淼，陈惠德，张文芽等.TNF-α、IL-1β在退变颈椎间盘的表达和意义[J].安徽医药.2011.15（2）：194-196.
[13] Christoph Weiler， Andreas G. Nerlich， Beatrice E. Bachmeier， et al. Expression and Distribution of TNF-α in Human Lumbar Intervertebral Discs： A Studyin Surgical Specimen and Autopsy Controls[J]. Spine.2005.30（1）：4 4-54.
[14] Lawrence V.Gulotta， David Kovacevic， Frank Cordasco， et al. Evaluation of Tumor Necrosis Factorα Blockade on EarlyTendon-to-BoneHealing in a RatRotatorCuffRepairModel[J]..Arthroscopy.2011.10（27）：1351-1357.