强直性脊柱炎免疫炎症反应及中医药对其干预的研究进展

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  【摘 要】 综述了强直性脊柱炎的免疫炎症反应,及中医药干预的研究现状,显示中医药治疗强直性脊柱炎即具有独特优势,亦有不足之处。
  【关键词】 脊柱炎,强直性;免疫炎症;中医药治疗;综述
  强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱和外周关节的慢性免疫炎症性疾病。其发病机制尚不清楚,可能与遗传、免疫功能紊乱和炎症反应有关。其西医治疗不外乎非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂及一些生物制剂,这些药物副作用大、患者依从性差且多数药物价格昂贵,而中医药以其副作用小、药品价廉、整体调节为优势,在治疗AS中起着越来越大的作用。免疫炎症作为其发病机制,近年来研究甚多。现将AS患者免疫紊乱和炎症反应方面的表现,及中医药对其干预作用,做一综述。
  1 强直性脊柱炎的免疫炎症表现
  1.1 免疫紊乱 AS患者体内存在自身免疫的紊乱,包括体液免疫失调和细胞免疫异常,其中体液免疫的失衡主要表现为免疫球蛋白A(immunoglo-bulin A,IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)的异常增高,细胞免疫的异常主要反映在调节性T细胞数量的增加或减少,功能的异常。
  蔡燕等[1]研究发现,AS患者人类白细胞抗原-B27(human leukocyte antigen B27,HLA-B27)阳性和阴性患者各项免疫指标均显著低于健康者,差异有统计学意义(P < 0.01或P < 0.05)。表明HLA-B27抗原在AS发病过程中起了重要作用,并对机体的免疫功能产生了一定影响。李冬梅等[2]
  以21例AS患者外周血做为研究组,20例类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者和24名正常人外周血做为对照组,结果发现,与对照组比较,AS患者外周血CD4+CD25+CD127低表达或无表达调节性T细胞(CD4+CD25+CD127low/- Regulatory T cells,CD4+CD25+CD127low/- Treg)及CD4+CD25+
  FOXP3+Treg百分率降低(P < 0.05),CD4+CD25+highTreg
  百分率升高(P < 0.05);CD4+CD25+CD127low/-Treg
  与CD4+CD25+FOXP3+(forkhead/winged helix transcription factor3)Treg呈正相关(r = 0.589,P = 0.021)。李秀娟等[3]研究发现,AS患者外周血CD4+CD25+highTreg百分率增加,但其功能有可能是异常的,即AS患者体内存在细胞免疫功能紊乱。刘健等[4]采用流式细胞仪检测57例AS患者外周血调节性T细胞的表达频率,与健康体检者比较,结果显示AS患者调节性T细胞的百分率显著降低。黄河等[5]实验显示,AS患者外周血中的CD4+Treg百分率及CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+CD127low/-Treg细胞占CD4+Treg百分率均明显高于正常对照组(P < 0.01)。表明AS患者免疫功能紊乱,主要体现为AS患者外周血中CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+CD127low/-Treg水平显著增高。
  1.2 炎症反应 苏虹等[6]通过研究得出,AS患者Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)mRNA
  表达、血清凋亡诱导配体(Soluble Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis Inducing Ligand,sTRAIL)含量均明显高于正常对照组(P < 0.05)。但肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-12(Interleukin12,IL-12)与AS发病的相关性,差异无统计学意义(P > 0.05);AS患者血清sTRAIL与C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、TNF-α与红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)均呈正相关。表明TLR4通路异常及sTRAIL水平增高可能在AS的发病及炎症反应中发挥一定的作用。张颖等[7]研究结果显示,AS患者血清白细胞素-8(Interleukin8,IL-8)、γ干扰素诱生蛋白-10(Interferon-γ induced protein 10,
  IP-10)水平均高于对照组(P < 0.05)。AS患者关节滑膜液中IL-8和IP-10水平高于血清水平
  (P < 0.05),周围型AS患者血清IL-8水平较中轴型AS患者显著增高(P < 0.01),提示IL-8血清水平可能与AS患者发病形式有关。赵丽珂等[8]
  用细胞培养实验结果显示,TNF-α和干扰素-β(Interferon-β,IFN-β)可通过结合于B27启动子中各种转录因子结合元件调控HLA-B27启动子的转录活性,间接说明了TNF-α和IFN-β可能在AS的发病机制中起着重要作用。刘小玲等[9]
  采用人ELISA试剂盒测定40例AS患者血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF),与30例健康体检者比较,结果发现AS组血清VEGF水平明显高于正常对照组,差异有统计学意义(t = 5.678,P < 0.01),从而推测AS患者血清VEGF水平与其发病有关。Yasuharu Abe等[10]发现一种新的类似AS小鼠模型,与正常小鼠比较,AS模型小鼠血液中白细胞介素-17(Interleukin 17,IL-17)和γ干扰素(Interferon-γ,   IFN-γ)明显升高,提示IL-17和IFN-γ在AS发病中起着关键作用。
  2 中医药对其免疫紊乱和炎症反应干预研究
  2.1 中药汤剂 周奕等[11]采用益肾培督方(药物组成:熟地黄20 g、怀山药15 g、狗脊18 g、山茱萸12 g、骨碎补18 g、淫羊藿10 g、杜仲12 g、制附子6 g、土茯苓30 g、山慈菇6 g、鹿角片10 g、独活9 g、赤芍15 g、知母10 g、鸡血藤15 g。每日1剂,水煎服,疗程为12周)治疗60例AS患者,治疗4周后,患者的ESR、CRP和治疗前比较,有显著性下降,差异有统计学意义(P < 0.05);治疗12周后患者的白细胞介素-18(Interleukin 18,IL-18)指标较治疗4 周后相比有所下降,且差异有统计学意义(P < 0.05)。表明益肾培督方对AS患者血清IL-18有一定的调节作用。梁永革等[12]
  采用自拟补肾健督汤(药物组成:狗脊15 g、
  淫羊藿10 g、补骨脂10 g、枸杞子15 g、怀牛膝15 g、
  炮穿山甲10 g、黄芪20 g、当归12 g、秦艽15 g、威灵仙20 g、熟地黄12 g、地龙10 g、姜黄15 g)随症加减治疗AS患者76例,有效率占90.79%,并有效降低IgA、ESR、CRP等免疫炎症指标。路平等[13]给予具有补肾祛寒、壮督除湿、散风活瘀、强壮筋骨作用之补肾强督方(药用熟地黄、淫羊藿、狗脊、制附片、鹿角片、杜仲、骨碎补、补骨脂、羌活、独活、桂枝、川续断、赤芍、白芍、知母、防风、川牛膝、炮穿山甲)对37例AS患者进行治疗,结果显示,补肾强督方能够显著改善患者临床症状及ESR、CRP。张梅红等[14]将70例AS患者随机分成治疗组和对照组,治疗组使用强脊汤(药物组成:金银花24 g、白花蛇舌草30 g、
  土茯苓30 g、白鲜皮15 g、川芎10 g、土鳖虫10 g、
  桑寄生15 g、川续断15 g、骨碎补15 g、降香6 g、威灵仙15 g),水煎,浓缩成300 mL,
  早晚各服150 mL,30 d为1个疗程;对照组采用口服吲哚美辛(山东省德州制药厂生产,国药准字H37020112)25 mg治疗,每日3次。
  两组均连服2个月评定疗效。结果治疗组治疗后的ESR、免疫球蛋白的改善明显优于对照组
  (P < 0.01),表明强脊汤具有明显的消炎、镇痛和体液免疫调节作用。郭琳琳[15]使用自拟方强肾舒督汤(药物组成:狗脊l0 g、桑寄生12 g、枸杞子15 g、威灵仙15 g、生黄芪30 g、葛根30 g、
  白芍12 g、当归12 g、炮穿山甲12 g、金银花30 g、
  生甘草10 g)治疗38例AS患者,有效率占84.27%,
  并能有效地降低实验室指标(ESR,CRP,IgA等)。
  2.2 中成药 李引刚等[16]采用阳和汤(黄芪、熟地黄各30 g,麻黄、炮姜各2 g,鹿角胶、白芍各9 g,肉桂心、甘草各3 g,当归、木瓜各12 g,地龙、白芥子各6 g)治疗62例AS患者3个月和3年,结果显示,该方能在长远时间显著改善患者的晨僵时间、扩胸度、指地距、枕壁距及Sch?ber实验和实验室指标(ESR,CRP,IgA,IgM,IgG)。
  张剑勇等[17]将64例AS患者随机分为两组,其中对照组30例,采用甲氨蝶呤治疗;治疗组34例,采用中药通痹泰颗粒剂治疗。在此基础上两组患者根据情况使用非甾体类抗炎药、激素以及胃黏膜保护剂。治疗6个月后,两组患者疗效比较,差异无统计学意义(P > 0.05);实验室检查中ESR、CRP、IgG、IgA均有明显改善,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P < 0.05)。说明通痹泰颗粒剂能显著降低炎性指标,具有明显的抗炎和免疫调节作用。刘健等[18-19]将60例AS患者按随机数字表分成两组,治疗组(40例)和对照组(20例)分别采用新风胶囊(Xinfeng Capsule,XFC)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfadimidine,SASP)治疗。结果显示,治疗后治疗组患者的血浆急性时相反应物水平显著改善,且显著优于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。说明XFC临床疗效优于柳氮磺胺吡啶,且能明显降低AS患者的免疫炎症反应。
  2.3 针灸疗法 牛永义[20]将62例AS患者随机分成对照组和治疗组,对照组采用SASP常规剂量治疗,治疗组在此基础上加用部督脉与华佗夹脊穴梅花针叩刺或采取穴位点刺放血治疗,选穴多为大椎、命门、腰阳关、肾俞、腰眼与病变脊柱相对应的华佗夹脊穴。或放血后再行走罐,少数患者根据病情施以较大面积刺络放血。治疗3个疗程后,治疗组有效率(84.38%)优于对照组(60.00%),提示该刺血疗法具有很强的抗炎止痛效果。程林兵[21]
  将42例AS患者随机分成蜂针组(22例)和针刺组(20例)。蜂针组用家养意大利公蜂,首次接受蜂针治疗者用蜂量1~3只,以后每次增加1~2只,根据患者的病情、性别、年龄、体质、耐受程度每次用蜂10~25只。采用蜂针直刺法,以脊柱部督脉、夹脊和背腰部膀胱经穴位为主,如风府、大椎、至阳、命门、腰阳关、腰俞、华佗夹脊穴、肝俞、脾俞、肾俞等10~15 min后,拔附近蜂针。针刺组以脊柱部督脉、夹脊和背腰部膀胱经穴位为主,辨证配伍,选穴同蜂针组。同时配合颈肩背腰部走罐或拔罐,并以TDP照射背腰疼痛部位。两组均每日1次,1个月为1个疗程,连续治疗3个疗程。治疗3个月后,蜂针组总体疗效、ESR和CRP等实验室指标优于针刺组,差异有统计学意义(P < 0.05)。
  2.4 中医综合疗法 杨洁[22]以独活寄生汤加味与药浴结合治疗AS患者100例。中药内服药用独活12 g、桑寄生20 g、杜仲20 g、牛膝12 g、细辛3 g、秦芜15 g、党参20 g、茯苓20 g、甘草8 g、肉桂心6 g。并随症加减,每日1剂,水煎服,分2次温服。1个月为1个疗程。药浴方法:取当归30 g、桂枝20 g、防风30 g、桑寄生50 g、伸筋草50 g、透骨草50 g、千年健50 g、海桐皮20 g、羌活20 g、红花10 g,放在锅内加水50 L,文火煎沸2 h,去渣滤汁,放入浴池内加温开水浸泡1 h,5 d浸1次,1个月为1个疗程。1个疗程后评定疗效,结果有效率占92%,并能有效降低ESR、免疫球蛋白等实验室指标,且无明显不良反应。谢开宇[23]采取针药并用治疗AS患者46例,针灸治疗,主穴取大椎、筋缩、命门、腰俞、腰阳关、肾俞、八骼,配穴取脊柱受侵部位的督脉穴、夹脊穴,有外周关节受累的关节周围局部取穴,每日治疗1次,12 d为1个疗程,疗程间休息2 d。中药内服采用自拟脊痛消,药用熟地黄、黄芪各30 g,伸筋草30 g,   [14] 张梅红,谷万里,李猷河,等.强脊汤治疗强直性脊柱炎活动期临床研究[J].山东中医杂志,2003,22(8):460-461.
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