【摘 要】
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目的 设计构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysinespecificdemethylase1，LSD1）抑制剂，并进行生物活性评价与计算机模拟研究。方法 以乙醛酸乙酯、氨和芳基硫酚为原料，采用三组份一锅法构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类小分子化合物。采用课题组构建的筛选平台，测试目标化合物在5和1μmol·L-1浓度下对LSD1的抑制率，将活性最好的化合物测试
【基金项目】
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国家自然科学基金项目资助（81903747，22174032）； 河南省科技攻关项目资助（202102310078，212102310314）； 河南省高等学校重点科研项目资助（21A350005）；
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目的 设计构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（Lysinespecificdemethylase1，LSD1）抑制剂，并进行生物活性评价与计算机模拟研究。方法 以乙醛酸乙酯、氨和芳基硫酚为原料，采用三组份一锅法构建α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类小分子化合物。采用课题组构建的筛选平台，测试目标化合物在5和1μmol·L-1浓度下对LSD1的抑制率，将活性最好的化合物测试其半数抑制浓度(IC50)值，并通过分子模拟研究其结合机制。利用稀释法评价抑制剂的可逆性，通过transwell和westernblot试验评价抑制剂对肿瘤细胞的抗转移和EMT过程。结果 共合成11个目标分子，多数化合物具有很好的LSD1抑制活性。活性最好的化合物4j的IC50值为0.28 μmol·L-1，能够可逆性作用于LSD1，在细胞水平能通过抑制LSD1来提高H3K4me2的表达水平。此外，化合物4j能够抑制肺癌细胞H1299的转移能力和EMT过程。结论 α-苯巯基-α-氨基乙酸乙酯类结构是一类结构新颖的LSD1抑制剂骨架，为进行后续结构优化和构效关系研究打下良好基础。
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