攻克了马六甲王国后，葡萄牙殖民者不禁得意忘形，认为已经遏制住了明朝命门，占领大明指日可待。1512年起，阿尔布克尔克便开始用贸易做借口，派遣商人前往中国刺探情报。其中有一位名叫托梅·皮雷斯的财政大臣兼药剂师，被誉为葡萄牙人中的“中国通”。在1515年，皮雷斯还写出了一部《东方概要》，他在这本书中表示，葡萄牙人要征服明王朝简直轻而易举。
　　皮雷斯的这本著作，几乎造就了当时葡萄牙人对大明王朝的直观印象——“富有，但军事实力不值一提”。而葡萄牙人的这种盲目自信，也为后续战争的爆发埋下了伏笔。

贿赂、占岛、“暗藏祸心”葡萄牙步步为营

　　1517年，葡萄牙国王曼努埃尔一世正式派遣使团前往中国，打算与明王朝开展商业贸易。在这支特殊的使团中，有三个名字格外重要，他们分别是托梅·皮雷斯、费尔南·佩雷兹·德·安德拉德和火者亚三。
　　托梅·皮雷斯在前文中已经提到过，费尔南·佩雷兹·德·安德拉德是印度总督阿尔布克尔克手下的一位船长，火者亚三则是一位来自马六甲王国的华人翻译。派出这样一个使团，葡萄牙的野心昭然若揭。
　　1517年8月中旬，几艘全副武装的葡萄牙舰船抵达屯门岛（今香港大屿山），为首的费尔南通过地方官员表达了想要觐见大明皇帝的请求。但大明官员认为他们不符合当时外邦进贡的要求，所以，并未直接带他们去见皇帝，而是要求他们先去光孝寺习礼。
　　然而，在等待回应期间的9月底，费尔南便私自带上3艘船溯珠江直达广州，当来到大明王朝招待海外诸番朝贡使的怀远驿时，费尔南突然下令升旗鸣炮！几声火器的巨大爆响，打破了怀远驿自明朝实行海禁政策以来的冷清，市舶提举司的吴洪、三堂总镇太监宁诚、总兵武定侯郭勋、两广军务总督都御史陈金等人都赶到了怀远驿，想对这帮“无礼”的葡萄牙人一探究竟。
　　明武宗在得知這些不速之客的行为后，以为又是哪里不开化区域的蛮夷来给他朝贡，便下令让葡萄牙使团“令谕还国，其方物给与之”。
　　当大明官员将皇帝的命令传达给皮雷斯等人后，皮雷斯和安德拉德这两位隶属两方的代表，做出了截然不同的反应。没完成外交使命的皮雷斯采取贿赂大明官员的方式，以求能见明武宗一面，而安德拉德则率领武装舰队退回屯门岛，并在此立碑、造武器。
　　在皮雷斯的金钱攻势下，明武宗的宠臣江彬成功为皮雷斯争取到了面见明武宗的机会。更让人想不到的是，火者亚三因为精通几国语言，又了解异域风情，竟成为明武宗身边的新宠臣，皮雷斯使团在大明王朝的地位得以迅速提高。
　　阿尔布克尔克在得知皮雷斯取得的喜人成绩后，自以为入侵大明的时机已经成熟，于是，他派出更加激进的西芒·安德拉德代替费尔南·佩雷兹·德·安德拉德在屯门岛发展势力，为入侵大明做准备。

“恶狼”葡萄牙野心毕露大明王朝的果决反击

　　西芒到任后，葡萄牙彻底露出了獠牙。西芒开始在屯门岛设置刑场，将其当作葡萄牙殖民地，并以屯门岛为基地，劫掠我国沿海地区的财物，甚至还以每人百钱的代价收购妇女和孩童进行人口贸易，使得当地百姓生活在水深火热之中。
　　广东的官员将葡萄牙人犯下的罪行写成奏折告知明武宗，明武宗竟因火者亚三和江彬的缘故，将奏折都给压了下来，并未对此事做出反应。明武宗的态度无疑是火上浇油，葡萄牙人行事变得更加肆无忌惮。
　　直到1521年，明武宗的病逝，打乱了葡萄牙人的节奏。皮雷斯的靠山江彬，竟然在都督佥事李琮的劝说下，试图在新皇登基时期起兵造反，幸得大学士杨廷和与皇太后察觉，并设计将其擒拿住。火者亚三被当作江彬的同伙处死，皮雷斯也被强制要求回国，大明朝还特别下令“佛朗机不许入贡”。
　　此时，已经亡国十余年的马六甲王子穆罕默德也突然来到大明王朝，并向新登基的嘉靖皇帝哭诉葡萄牙人的暴行：“佛郎机强盗用炮火侵占了我的国家，劫掠了我们的财富，我们的国王被迫携带着中国国王赐予的印玺逃往宾坦岛，现在依旧在该地等待着复国的机会。现在正在中国领土上的这个佛郎机国王使臣是个骗子，他并不是真心想臣服中国。还请陛下怜悯我们，派出援军帮助我们收复失土。”
　　马六甲王子的話，加上皮雷斯牵扯进的江彬谋反事件以及广东地方官员的奏折，使大明王朝对葡萄牙人的态度急转而下。公元1521年7月30日，明朝廷下旨，责令葡萄牙人归还侵占的马六甲王国故地，并要求暹罗诸国王以救灾恤邻之义帮助马六甲收复失地，但后来不论是葡萄牙人还是暹罗诸国王对此都未理会。此外，大明王朝还打算武力驱逐在广东一带闹事的葡萄牙人。
　　此次对葡萄牙殖民舰队作战的指挥官，是广东巡海道副使汪鋐，面对未知的敌人，汪鋐虽兵力数倍于之，但他并未大意。在作战前，汪鋐先了解了沿海地区民众对葡萄牙海军实力的印象，随后才派兵围剿葡萄牙舰队。

　　耳听为虚眼见为实，在未曾交火之前，汪鋐对葡萄牙舰队的实力还是低估了，加上阿尔布克尔克派出援军帮助西芒，汪鋐的第一次围剿行动宣告失败。
　　在《奏陈愚见以弥边患事》中，汪鋐如此描述葡萄牙人的舰船：“佛郎机番船用挟板，长十丈，阔三尺，两旁架橹四十余枝，周围置铳三十四个，船底尖，两面子，不畏风浪。人立之处用板捍蔽，不畏矢石。每船二百人撑驾，橹多人众，虽无风可以疾走。各铳举发，弹落如雨，所向无敌。”
　　初战失利后，汪鋐意识到要对付葡萄牙人，需要升级自己的装备。正当汪鋐发愁如何升级时，东莞县白沙巡检何儒给他带来一个好消息。何儒告诉他，自己在检查葡萄牙人船的时候，曾见到过“杨三、戴明等年久住在彼国，备知造船铸铳及制火药之法”的中国人，如果从他们身上下手，应该有机会仿造出葡萄牙人的舰船。
　　汪鋐闻言，大喜过望，他连忙让何儒以卖酒米为由，联系这些人，许诺事成后有重赏。何儒将杨三、戴明等人引来后，汪鋐成功从他们嘴里得知了制造方法，这些仿制装备为汪鋐驱逐葡萄牙殖民者立下了汗马功劳。
　　汪鋐对葡萄牙人发起的第二轮战役，从6月打到了9月，这次战斗以葡萄牙人狼狈逃窜告终。1523年，不甘心失败的葡萄牙国王又任命麦罗·哥丁货率领五艘武装船队，企图再次侵占屯门岛，作为他们修建堡垒的基地。
　　麦罗·哥丁货名义上喊着“和平贸易 ”和“解救被俘虏同胞”的口号，但他的行径却与海盗无异。因而，当葡萄牙殖民者一到达大明，立刻遭到了大明水师的猛烈攻击，有了第一次屯门海战的经验，这次大明水师在应对葡萄牙殖民者时就显得从容许多，号称“十条大船就可以征服整个（中国）沿海”的葡萄牙舰船，再次败在了大明水师手中。
　　明朝两次明葡战争的胜利，极大打击了葡萄牙殖民者的嚣张气焰，而葡萄牙殖民者也终于意识到，想用武力征服大明的计划，是多么的不自量力。