八七会议之后，毛泽东到湘赣边界领导秋收起义，在攻打大城市受挫后，率起义部队转战井冈山，发动土地革命，创立第一个农村革命根据地，点燃了“工农武装割据”的星星之火。1928年4月底，朱德、陈毅率领南昌起义余部和湘南农军，在宁冈砻市与毛泽东领导的工农革命军会师，成立工农革命军（不久改称中国工农红军）第四军，朱德任军长，毛泽东任党代表兼军委书记，同年12月，彭德怀率领由平江起义部队组成的红五军与红四军在宁冈县城会师。以毛泽东为主要代表的中国共产党人，从中国的实际出发，在国民党政权统治比较薄弱的农村开展武装斗争，开创了以农村包围城市、最后夺取城市和全国政权的道路。他在《中国的红色政权为什么能够存在？》《星星之火，可以燎原》《井冈山的斗争》等著名文章中，从理论和实践方面，系统地总结了井冈山革命斗争的经验，在十分艰苦的环境中，为中国革命指明了正确的革命道路。
　　为了在井冈山地区深入开展土地革命，毛泽东先后深入到宁冈、永新等地作调查，了解边界的土地占有状况，从当地实际情况出发，在调查研究基础上制定可行的土地革命政策。经过一年多土地革命的实践和经验总结，毛泽东于1928年底亲自起草《井冈山土地法》。该土地法否定了封建土地所有制，规定“没收一切土地归苏维埃政府所有”，分配给农民，“一切土地，经苏维埃政府没收并分配后，禁止买卖”；土地“以人口为标准，男女老幼平均分配”。分配土地成为广大农民参加革命、支援战争的强大动力。
　　革命根据地的发展壮大，引起国民党政府的极端仇视。从1930年11月始，蒋介石对中央苏区发动了三次“围剿”。毛泽东运用机动灵活的战术，胜利地粉碎了敌人的“围剿”，取得了反“围剿”的胜利，使得赣南与闽西根据地连成一片，形成以瑞金为中心的中央革命根据地，建立了毛泽东为主席的中华苏维埃共和国临时中央政府。同时，全国各根据地先后粉粹国民党的“围剿”，根据地不断扩大，星星之火渐成燎原之势。
　　九一八事变发生后，侵华日军在四个多月内占领我国东北三省。这个严重事实，使中日民族矛盾逐步上升到主要地位，国内的阶级关系重新分化组合。但是，以王明为代表的“左”倾领导人误把日本侵华战争看作是“反苏战争的导火线”，脱离实际地提出“武装保卫苏联”的口号。于是，毛泽东的正确主张成了他们批判和打击的主要对象。1933年9月，蒋介石统兵百万，发动对中央苏区第五次“围剿”。临时中央把共产国际派到中国的李德聘为军事顾问，竭力推行王明的军事冒险主义，实行“御敌于国门之外”，“不丧失寸土”的作战方针，结果红军损失惨重，中央苏区日益缩小。第五次反“围剿”最终失败，迫使中央红军只能选择长征。长征初期，由于博古、李德等指挥错误，在湘江一战就使8万多红军锐减为3万多。红军广大指战员在湘江惨败情况下开始思考中国革命的军事路线问题。1935年1月，遵义会议召开，通过了《中央关于反对敌人五次“围剿”的总结决议》，对党内两条军事路线这场大争论作出了正确结论。遵义会议结束了王明“左”倾教条主义路线在党中央的统治，确立了以毛泽东为代表的新的中共中央的正确领导，这是中共历史上第一次独立自主地解决自己的组织路线问题，是党和红军生死攸关的转折点。