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研究背景神经管缺陷(neural tube defects, NTDs)是人类一组严重的出生缺陷,通常发生在孕后21天至28天,主要包括无脑儿、脊柱裂和脑膨出。NTDs能够导致流产、新生儿死亡以及患儿的终生残疾。NTDs全球发病率为1‰-10‰。NTDs病因复杂,受基因和环境等多种因素的影响。过去的几十年,在NTDs众多的影响因素中,叶酸对预防NTDs的作用被广泛地研究并得到证实。然而,孕前和孕早期合理服用叶酸仅能预防50%-70%NTDs的发生,其余NTDs的发病原因尚不明确。因此,关于NTDs的相关影响因素,仍需要进一步研究、探讨。研究表明,母亲孕前较高的体质指数(body mass index, BMI)、孕期主动或被动吸烟、孕早期感冒发热以及相关药物的应用等都可能与NTDs的病因有关。然而,上述因素与子代NTDs发病风险之间的关系尚不明确或未被大量研究。本研究的目的就是进一步探讨NTDs相关影响因素,从而为NTDs的防治提供科学依据。研究目的1.明确NTDs相关影响因素；比较NTDs相关影响因素及其对子代无脑儿、脊柱裂、脑膨出三种NTDs亚型发病风险的效应。2.了解在孕前超重及肥胖、低体重及正常体重的母亲中,围孕期叶酸增补与子代NTDs发病风险的关系。3.了解母亲孕早期感冒发热及相关药物应用(抗生素、退热药)对子代NTDs发病风险的影响。4.了解母亲孕期主动及被动吸烟与子代NTDs发病风险之间的关系。研究方法1.病例对照研究研究共纳入山东、山西两省459对母亲。其中,病例组为调查日期前两年内,经医院确诊孕育NTDs儿的母亲。对照组为同一地区、同所医院同年分娩健康婴儿的母亲。通过自制调查问卷,以面对面访谈,收集研究对象围孕期相关因素的暴露情况。运用EpiData3.1建立数据库,应用SAS9.13软件进行相关数据处理。采用单因素及多因素条件logistic回归模型分析研究因素对NTDs发病风险的效应。所用效应指标包括：比值比(OR)、调整比值比(AOR)及其95%可信区间(95%CI)。2. Meta分析回顾已发表的关于母亲孕期吸烟及被动吸烟与子代NTDs(包括无脑儿、脊柱裂和脑膨出)发病风险关系的相关研究。通过检索PubMed, MEDLINE, Springer Link和Elsevier Science数据库获取英文文献；通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)获取中文文献。此外,通过参考文献回顾其他文献。文献质量采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表进行评价。影响因素的合并效应值采用比值比(OR)及各自的95%可信区间(95%CI)估计。发表偏倚采用Begg’s检验和Egger’s检验。此外,还进行了敏感性分析和亚组分析,所有分析均运用STATA11.0统计软件进行。研究结果1. NTDs影响因素及其对子代NTDs发病风险的效应1.1NTDs相关影响因素及其对子代NTDs三种不同亚型发病风险的效应研究发现,母亲孕期被动吸烟是NTDs的危险因素(AOR=8.688,95%CI=2.329-32.404)。孕早期膳食调整(AOR=0.061,95%CI=0.014-0.274)、围孕期叶酸增补(AOR=0.059,95%CI=0.011-0.321)及健康教育(AOR=0.251,95%CI=0.081-0.781)是NTDs的保护性因素。同时,这些影响因素在NTDs三种主要不同亚型(无脑儿、脊柱裂、脑膨出)中的效应值亦不相同。对NTDs三种主要不同的亚型进行的多因素分析结果表明,母亲孕期被动吸烟和健康教育对无脑儿的效应AOR值(5.489和0.135)强于脊柱裂(3.699和0.563),但与脑膨出的发生无明显的统计学联系(AOR=2.084,95%CI=0.713-6.094;AOR=0.413,95%CI=0.155-1.096)。孕早期膳食调整是三种NTDs亚型的保护性因素,其中,对脊柱裂的效应最强(AOR=0.342,95%CI=0.196-0.598)。此外,研究还发现,围孕期叶酸增补可显著降低无脑儿的发病风险(AOR=0.322,95%CI=0.136-0.767),但与脊柱裂(AOR=0.392,95%CI=0.145-1.064)或脑膨出(AOR=0.456,95%CI=0.110-1.883)无显著的统计学联系。1.2母亲孕前BMI对围孕期叶酸增补与子代NTDs发病风险关系的影响与未进行叶酸增补的母亲相比,围孕期进行叶酸增补的母亲孕育NTDs儿的风险为0.315(AOR=0.315,95%CI=0.72-0.577)。以母亲孕前BMI分层,围孕期进行叶酸增补者孕育NTDs的风险(AOR)在超重及肥胖母亲中大于低体重及正常体重的母亲(0.646vs.0.208)。孕前三个月进行叶酸增补的母亲孕育NTDs儿的风险为0.711(AOR=0.711,95%CI=0.323-1.563)。以母亲孕前BMI分层,孕前三个月内进行叶酸增补者孕育NTDs儿的风险(AOR)在超重及肥胖母亲中大于低体重及正常体重的母亲(0.658vs.0.527)。1.3母亲孕早期感冒发热及相关药物(抗生素、退热药)应用对子代NTDs发病风险的影响子代NTDs发病风险与母亲感冒或发热(AOR=2.629,95%CI=1.635-4.229)及退热药的使用(AOR=3.376,95%CI=1.680-6.785)显著相关,但是和抗生素的使用=1.822,95%CI=0.845-3.929)无明显相关性。且使用退热药导致无脑儿的风险09,95%CI=1.959-31.134)匕其导致脊柱裂的风险(AOR=3.021,95%CI=1.084-8.418)高。母亲感冒或发热且同时使用退热药的比未使用退热药者子代有更高的发病风险：总NTDs病例AOR (3.270vs.1.865)、无脑儿AOR(7.383vs.2.077)、脊柱裂AOR (2.973vs.2.070)。2.母亲孕期主动吸烟和被动吸烟与子代NTDs发病风险的关系2.1母亲孕期主动吸烟与子代NTDs发病风险的关系母亲孕期主动吸烟对NTDs的合并效应值为1.03(OR=1.03,95%CI=0.80-1.33)。以地理区域划分进行亚组分析时发现,在欧洲和美洲合并值分别为1.39(OR=1.39,95%CI=1.18-1.64)和0.88(OR=0.88,95%CI=0.66-1.17)。按NTDs不同亚型进行亚组分析时发现,对脊柱裂的合并值为1.55(OR=1.55,95%CI=1.06-2.26)。2.2母亲孕期被动吸烟与子代NTDs发病风险的关系母亲孕期被动吸烟对NTDs的合并效应值为1.82(OR=1.82,95%CI=1.46-2.27),无脑儿、脊柱裂、脑膨出三种亚型的合并效应值分别为1.72(OR=1.72,95%CI＝1.44-2.06)、1.52(OR=1.52,9)%CI=1.29-1.79),2.32(OR=2.32,95%CI=1.34-4.01)。以国家划分进行亚组分析,结果表明中国、美国和伊朗的合并效应值分别为2.11(OR=2.11,95%CI=1.46-3.06)、1.65(OR=1.65,95%CI=1.16-2.34)和1.25(OR=1.25,95%CI=0.41-3.80)。研究结论1.母亲孕期被动吸烟、孕早期膳食调整、围孕期叶酸增补和健康教育与子代NTDs的发病风险相关。其中,母亲孕期被动吸烟可增加子代NTDs的发病风险,孕早期膳食调整、健康教育及围孕期叶酸增补可降低子代NTDs的发病风险。除此之外,这些影响因素对NTDs三种主要亚型的效应值也不相同,亦同时表明了NTDs的病因异质性。2.母亲孕前BMI可影响围孕期叶酸增补对于降低子代NTDs发病风险的效应。在超重及肥胖(BMI≥24.0kg/m2)的母亲中,叶酸对于子代NTDs发病风险的保护效应弱于其在低体重及正常体重(BMI<24.0kg/m2)母亲中的效应。3.母亲孕早期感冒发热和退热药的使用与子代NTDs的发病风险均相关。与仅感冒发热者相比,母亲感冒发热伴使用退热药物者可增加子代NTDs的发病风险。4.母亲孕期吸烟可增加子代NTDs的发病风险。在meta分析中,以地理区域划分进行亚组分析,在欧洲,母亲孕期吸烟可显著增加子代NTDs的发病风险。以NTDs亚型划分进行亚组分析,母亲孕期吸烟可显著增加子代脊柱裂的发病风险。5.母亲孕期被动吸烟是NTDs及其三种主要亚型的危险因素。在meta分析中,以国家划分进行亚组分析,在中国和美国,母亲孕期被动吸烟均可显著增加子代NTDs的发病风险。