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研究背景代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)是多种代谢紊乱的集合,MetS及其各组分均是心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的危险因素。随着经济快速发展及生活方式的改变,MetS迅速在我国流行,2016～2017年间我国20～70周岁居民MetS患病率达19.58%,严重影响我国居民的健康状况,增加社会经济负担。MetS发病是多种基因和环境因素共同作用的结果,发病机制至今未清,因而缺少有效的对因治疗措施。近年来,国内外大量研究揭示糖脂代谢等相关基因可能影响MetS的发生发展,为筛选MetS易感人群,早期采取措施预防MetS发生提供基因导向。MG53基因位于人类染色体16p1 1.2,研究发现MG53高表达能够抑制骨骼肌胰岛素信号通路,引起胰岛素抵抗的发生,而胰岛素抵抗是MetS病理生理过程中的重要环节,提示MG53基因可能是MetS的候选基因之一。人群研究显示MG53基因外显子3上存在单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点rs7186832,可能从转录水平上影响MG53蛋白的表达,且该位点多态性与2型糖尿病发生风险相关。然而,MG53基因SNP位点rs7186832多态性是否与MetS风险存在关联尚缺乏相关的研究报道。遗传背景的不同造成个体对治疗措施反应性的差异,因此探索MG53基因SNP位点rs7186832多态性对MetS生活方式干预及药物治疗效果的影响对指导MetS的个体化治疗,优化治疗方案具有重要意义。研究目的(1)探讨MG53基因SNP位点rs7186832多态性与MetS及其各组分的关联;(2)分析MG53基因SNP位点rs7186832多态性与随访期间MetS各组分纵向变化的相关性;(3)探讨MG53基因SNP位点rs7186832多态性对随访期间生活方式干预及药物治疗MetS效果的影响。研究对象及方法选取2007年1月至12月中国山东省城乡社区汉族居民共计2027例,包括MetS组992例及健康对照组1035例,其中1003名受试者参与为期5年的随访。收集所有受试者2007年及2012年的临床资料。结合NCBI HapMap数据库及既往文献查找MG53基因在中国北京汉族人群中最小等位基因频率>5%且位于非内含子区域的SNP位点得到rs7186832。采用Sequenom MassArray基因分型系统检测受试者MG53基因SNP位点rs7186832基因型。计量资料采用均数±标准差描述,两组间的差异比较应用独立样本t检验或配对t检验。计数资料以百分比(%)表示,组间差异比较采用X2检验。应用单因素方差分析方法比较两组以上资料的组间差异。采用拟合优度X2检验计算基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。利用多因素Logistic回归分析SNP位点rs7186832基因型与MetS及其组分风险的关联及对MetS各组分纵向变化的影响。SNP位点rs7186832基因型对生活方式干预效果的影响应用Mann-Whitney U检验进行组间比较。采用多元线性回归分析SNP位点rs7186832基因型对药物治疗效果的影响。应用SPSS Ver.23.0软件进行统计学分析与处理。结果(1)对照组与MetS组2007年临床特征的比较:对照组与MetS组年龄性别匹配(P>0.05)。与对照组相比,MetS组BMI、腰围、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FPG明显升高(P<0.001),HDL-C及吸烟者所占的比例显著降低(P<0.001)。(2)总体样本对照组与MetS组SNP位点rs7186832基因型及等位基因频率比较:MG53基因SNP位点rs7186832次要等位基因为C,最小等位基因频率为0.431。对照组、MetS组及总体样本基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。TT、TC、CC三种基因型分布在对照组与MetS组之间无统计学差异(P=0.074)。与对照组相比,MetS组的C等位基因频率升高(20.9%vs.23.6%,P=0.037),T等位基因频率降低(79.1%vs.76.4%,P=0.037),提示SNP位点rs7186832的C等位基因可能是MetS的风险基因。(3)总体样本按MetS各组分分组后基因型及等位基因频率比较:将总体样本按照MetS组分诊断标准分为腰围正常组与高腰围组、血压正常与高血压组、TG正常与高TG组、HDL-C正常与低HDL-C组、FPG正常与高FPG组。血压正常组与高血压组的TT、TC、CC基因型分布有统计学差异(血压正常组:TT 61.2%,TC 34.8%,CC 4.1%;高血压组:TT 61.2%,TC 32.0%,CC 6.8%,P=0.018),T、C基因型频率无统计学差异(P=0.096)。FPG正常组与高FPG组的TT、TC、CC基因型分布有统计学差异(FPG正常组:TT 62.6%,TC 32.1%,CC 5.2%;高 FPG 组:TT 56.5%,TC 36.9%,CC 6.7%,P=0.047)。与 FPG 正常组相比,高FPG组的C等位基因频率升高(21.3%vs.25.2%,P=0.013),T等位基因频率降低(78.7%vs.74.8%,P=0.013)。高腰围组、高TG组与低HDL-C组的基因型及等位基因频率与相应的正常组相比均无统计学差异。结果提示SNP位点rs7186832的C等位基因可能与血压升高和FPG升高相关。(4)SNP位点rs7186832多态性对MetS及其各组分风险的影响:总体样本中,共显性遗传模式下,CC基因型携带者MetS发病风险升高(OR=1.525,95%CI:1.025-2.267,P=0.037)。显性遗传模式下,C等位基因携带者腰围增长(OR=1.427,95%CI:1.032-1.973,P=0.032)及 FPG 升高(OR=1.283,95%CI:1.013-1.624,P=0.039)的风险增加。隐性遗传模式下,CC基因型携带者MetS发病风险升高(OR=1.493,95%CI:1.010-2.208,P=0.044)。MetS 患者中,在共显性遗传模式下,CC基因型增加FPG升高的风险(OR=1.337,95%CI:1.006-1.778,P=0.046)。总体样本及MetS患者中,SNP位点rs7186832基因型与血压升高、TG升高、HDL-C降低的风险均无关联。结果表明SNP位点rs7186832的CC基因型增加MetS的发病风险,C等位基因是腹型肥胖及高血糖的独立危险因素。(5)SNP位点rs7186832多态性对MetS各组分纵向变化的影响:参与随访的1003例受试者共有319名受试者未接受MetS药物治疗。与2007年随访之初相比,五年随访末未接受MetS药物治疗的人群BMI、腰围、HDL-C、LDL-C降低(P<0.001),DBP也降低(P<0.05),SBP升高(P<0.001)。五年随访期间未应用MetS药物治疗的受试者中,共显性遗传模式下,CC基因型携带者TG升高的风险降低(OR=0.271,95%CI:0.086-0.852,P=0.025)。隐性遗传模式下,CC 基因型降低 TG 升高的风险(OR=0.281,95%CI:0.091-0.871,P=0.028)。SNP位点rs7186832基因型对其他组分的纵向变化无影响。结果表明SNP位点rs7186832的CC基因型是TG升高的保护因素。(6)SNP位点rs7186832多态性对MetS生活方式干预及药物治疗效果的的影响:以随访期间MetS组分数目的变化量评估生活方式干预改善MetS的效果。随访期间进行体重控制的人群中,C等位基因携带者MetS组分数目减少程度低于TT基因型携带者(P=0.014)。规律运动人群中,C等位基因携带者MetS组分数目减少程度低于TT基因型携带者(P=0.043)。在限盐的人群或有饮食控制的人群中,TT基因型携带者与C等位基因携带者间MetS组分数目变化量均无统计学差异。随访期间应用他汀类药物的受试者中,C等位基因在共显性遗传模式下减弱他汀类药物降低 TC(β=0.330,P=0.007)、LDL-C(β=0.288,P=0.041)的程度,在显性遗传模式下减弱他汀类药物降低TC的程度(β=0.268,P=0.030),在隐性遗传模式下减弱他汀类药物降低TC(β=0.253,P=0.036)、LDL-C(β=0.275,P=0.042)的程度。SNP位点rs7186832多态性对降压药单药及二甲双胍的疗效均无影响。结果表明SNP位点rs7186832的C等位基因减弱体重控制、运动改善MetS的效果,抑制他汀类药物降低TC、LDL-C的效果。结论(1)中国山东汉族人群MG53基因SNP位点rs7186832的CC基因型携带者为MetS易感人群,C等位基因携带者易出现腹型肥胖和高血糖;(2)SNP位点rs7186832的CC基因型携带者不易出现TG升高;(3)SNP位点rs7186832的C等位基因携带者中,控制体重和运动改善MetS的效果欠佳;(4)SNP位点rs7186832的C等位基因携带者中,他汀类药物降低TC、LDL-C的效果较差。