在中枢神经系统中（Central Nervous System,CNS）,少突胶质细胞（Oligodendrocytes,OLs）包裹缠绕神经元的轴突形成髓鞘,促进动作电位的传导速率和保持轴突的完整性。这一过程对于维持正常大脑的功能是极为重要的。OLs和髓鞘的异常可造成多发性硬化症等脱髓鞘疾病和精神性疾病,如重度抑郁症和精神分裂症等。越来越多的证据表明轴突的髓鞘化过程依赖于轴突与OLs之间的相互作用,与细胞内的信号通路息息相关。但在CNS髓鞘发育过程中具体的轴突与胶质细胞相互作用的具体分子机制目前还未阐明。本实验室在早期研究中发现了二个在磷酸肌醇信号传导通路上钙离子释放通道相关蛋白Itpr2和TAPP1与OLs的分化相关。本研究重点关注这两个基因在OLs发育和髓鞘化过程中的作用。研究发现Itpr2在分化的OLs中表达量显著上调。利用Itpr2全敲和条件性敲除小鼠进行功能研究发现,在CNS白质OLs中缺失Itpr2影响胞内钙离子的释放,造成少突胶质细胞前体细胞（OPCs）向OLs的分化被短暂性延迟,同时OPCs的增殖增加。电镜和电生理结果表明Itpr2敲除会增加视神经中小直径轴突髓鞘化比例增加,并导致髓鞘结构和神经束复合电位异常。这与CNS中包裹小直径轴突的I/II型OLs比例增加相关。本论文的结果说明在CNS早期发育时,Itpr2在调控OLs增殖、分化和髓鞘化过程中都发挥着重要的作用,并决定成年CNS中髓鞘的组成。前期研究证实Itpr2与重度抑郁症相关,结合我们的研究结果提示我们少突胶质细胞中微环境的变化与精神性疾病有关。此外,我们对磷酸肌醇信号传导通路上另一个基因TAPP1在髓鞘形成过程中的功能进行了研究。我们在前期离体细胞研究中发现TAPP1选择性表达在分化的OLs中,敲除TAPP1会促进少突胶质细胞的分化并影响髓鞘相关基因的表达,相反地,过表达TAPP1会抑制OLs的分化。本研究利用Tet-off系统在分化的OLs中过表达TAPP1,发现OLs分化受到抑制,髓鞘相关基因Erk1/2的磷酸化降低。在LPC诱导的脱髓鞘模型中,敲除TAPP1则会促进OLs的发育和髓鞘再生。令人意外的是,TAPP1基因敲除对髓鞘发育影响不大,提示可能有其它相关分子的功能补偿现象。这些结果提示TAPP1可能通过PI3K-Erk信号通路抑制OLs的分化和髓鞘形成。