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随着社会的发展、环境的变化以及老龄化程度的增加,脑部疾病如癫痫、阿尔茨海默病、抑郁症、帕金森症、脑缺血等的发病率逐年增高。同时,由于脑组织内药物浓度太低或药物难以到达病灶等问题的存在,严重影响了脑部疾病的治疗,威胁着人类的健康。尤其是血脑屏障的生理作用使得药物靶向大脑治疗脑部疾病一直存在问题。为了提高血脑屏障的渗透性,增加药物的脑内分布,人类想出各种方法如:通过化学修饰制备成亲脂性前药、使用血管活化物质、制备纳米递药系统和绕过血脑屏障途径给药等。虽然进入脑内的药物量提高了,但药物又面临被快速清除出脑和脑内滞留时间短的问题。传统理论认为药物外排出脑的途径之一是通过蛛网膜下腔内的脑脊液携带药物,经静脉窦的蛛网膜颗粒吸收入血从而排出脑部。然而近年来与颈深淋巴结相通的硬脑膜淋巴管的发现,为探究药物的脑部外排途径提供了新思路。本研究通过制备载香豆素-6 mPEG-PLA胶束,对其理化性质、体外释放行为、细胞毒性和经鼻给药后的脑内分布,以及mPEG-PLA胶束对体内细胞因子变化影响进行了全面的研究。本研究选用mPEG-PLA聚合物作为载体材料。该类聚合物亲水段由一定长度的聚乙二醇组成,可提高胶束的体内滞留时间。我们采用薄膜水化法制备载香豆素-6荧光标记胶束,并通过透射电镜和激光粒度仪分别对胶束的形态和粒径大小进行表征。结果测得胶束呈规则球形,外观圆整;激光粒度仪显示胶束平均粒径为（31.22±1.07）nm,PDI为0.178,粒径分散性良好,且与空白胶束（30.49±0.78）nm无统计学差异。通过高效液相色谱仪测得载香豆素-6胶束的平均包封率和载药量分别为80.18%和1.30%。体外泄漏实验结果得出,香豆素-6在37℃,pH 7.4的PBS溶液中,24 h内的泄漏程度较低（<4%）。这表明香豆素-6不易从胶束中泄漏,可较准确地示踪胶束在体内的行为,为胶束进入体内的实验奠定了基础。本研究利用MTT法测定载香豆素-6胶束与空白mPEG-PLA胶束对Calu-3细胞的体外毒性,对其经鼻给药的安全性进行考察。当胶束浓度小于4 mg·mL-1时,两者孵育3h,细胞存活率为80%-100%,表明无细胞毒性。当胶束浓度达到8 mg·mL-1,载药胶束的细胞存活率在50%-80%,而空白胶束存活率仍高于80%。这说明载药胶束浓度升高会对细胞产生低毒性。此外,我们还观察了胶束的脑内分布,通过鼻腔滴注载香豆素-6胶束,在给药30 min后取脑组织进行冷冻切片,并于倒置荧光显微镜下观察荧光分布。结果发现大脑皮层、纹状体图和海马区域均有绿色荧光分布,说明胶束经鼻给药后能够抵达脑实质。本研究制备了LTG载药胶束,并初步探究了胶束经鼻给药入脑后对细胞因子（IL-6）的影响。LTG mPEG-PLA胶束平均粒径为（33.1±3.0）nm,与载香豆素-6胶束、空白胶束粒径均无显著性差异。将拉莫三嗪胶束与生理盐水分别对大鼠进行鼻腔给药,在30 min和90min两个时间点取大鼠颈深淋巴结、脑组织、颈静脉血和脑脊液,用ELISA法测定各样品的IL-6水平。由结果得大鼠鼻腔给予LTG胶束30 min后,脑脊液与颈静脉血中IL-6水平基本无明显变化,均处于正常水平。脑组织和颈深淋巴结中的IL-6含量明显升高（P<0.05）,分别为生理盐水对照组的2.06倍与1.62倍。但给药90 min后,IL-6的含量又降低至与生理盐水对照组无明显差异的水平。表明LTG胶束经鼻入脑后,有可能激活免疫应答反应并促进相关免疫细胞合成和释放IL-6。90 min后,随着胶束被清除出脑,脑组织中的IL-6水平也相应降低。本研究通过21天的mPEG-PLA胶束长期鼻腔给药实验,更全面地探究了鼻腔给药对各组织中相关细胞因子水平的影响。在第21天给药后的30 min取血浆、脑脊液、颈深淋巴结与脑组织匀浆液,用Luminex液态芯片技术同时测定大鼠相关细胞因子水平（IFN-γ、IL-10、IL-13、IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α）。结果表明,与生理盐水组相比,血浆中各因子水平无明显变化;脑脊液中IL-6和颈深淋巴结中前炎因子IL-1β与TNF-α水平有所上升;同时脑组织中的抗炎因子IL-10也有所上调。这说明胶束经鼻进脑后可能引起机体免疫应答并释放出前炎因子,介导相关免疫细胞增殖吞噬胶束,从而促进胶束经硬脑膜淋巴管外排进入颈深淋巴结。同时,随着前炎因子的产生,机体也通过负反馈途径释放抗炎因子以维持机体的稳定。总之,本研究为开发新型药物剂型和给药方式以减少脑内微粒淋巴外排,延长药物作用时间和提高生物利用度提供了新的思路。