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背景和目的:
原发性支气管肺癌(Primary bronchogenic carcinoma)发病率高,进展快,预后差。虽然近10年来新的化疗药物和靶向治疗药物不断涌现,但肺癌5年生存总体上并无明显改善。如何在初诊时筛选出预后不良的患者,从而给予更为恰当的治疗是临床工作中十分关注的事情。迄今为止,肺癌中还没有任何一个预后指标能够独立准确预测远期生存。众所周知,肿瘤的发生是多因素、多阶段、多基因变易累积的结果,这一漫长的过程涉及机体对肿瘤细胞的免疫监视、肿瘤细胞的免疫逃避等。近年来,在肿瘤发生发展过程中免疫功能的变化越来越受到世界各地学者的关注。辅助性T细胞前体(helper Tlymphocyte,Th)在抗原的刺激下分化为中间阶段的Th0,Th0可同时产生Th1和Th2型细胞因子。Thl型细胞因子包括IL-2、TNF、IFN-γ等,主要参与细胞免疫;Th2类细胞因子包括IL-4、IL-6、IL-10等,主要与体液免疫有关。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制,体液免疫仅在某些情况下起协同作用。最初在皮肤癌中发现Th1细胞因子表达明显减弱,Th2类细胞因子表达明显增强,后来在肺癌、食管癌等实体瘤中也发现类似的现象,并且证实Th1类细胞因子降低和/或Th2类增高是预后不良的因素之一。本研究的目的是探讨血清Th1/Th2类细胞因子与临床特征的关系,分析化疗过程中Th1/Th2的变化规律,评价其能否作为预后判断的预测因子。
方法:
使用基于流式细胞仪的液相蛋白检测技术,即流式微阵列术(cytometric beadarray,CBA)检测中山大学肿瘤防治中心92例初治肺癌患者和32例健康对照组的血清中Th1类细胞因子IL-2、TNF、IFN-γ及Th2类细胞因子IL-4、IL-6、IL-10,比较肺癌患者和健康人群Th1/Th2细胞因子的浓度有无差别;分析血清中Th1/Th2的水平与年龄、性别、分期、PS状态、近期体重下降与否、血清LDH水平等临床特征的关系;同时探究血清Th1/Th2与化疗近期疗效有无关联。在肺癌患者化疗第一疗程第20天、第二疗程第20天、第四疗程第20天再次检测Th1/Th2细胞因子的浓度,比较化疗有效组和化疗无效组Th1/Th2细胞因子的变化趋势有何不同。最后分析初诊时血清中IL-2和IL-10的水平与生存的关系。
结果:
92例肺癌患者初诊时血清Th1类细胞因子IL-2、TNF、IFN-γ的浓度分别为2.81±1.72 pg/ml、3.86±2.09pg/ml、11.46±7.65pg/ml,与健康治疗组相比,均有不同程度下降,并且IL-2、TNF下降程度达到统计学意义。Th2类细胞因子IL-4、IL-6、IL-10的浓度分别为5.38±2.61 pg/ml、 9.26±14.39 pg/ml、 6.00±3.34pg/ml,与健康治疗组相比,均有不同程度升高,并且IL-6、IL-10升高程度到达统计学意义。
初诊时晚期肺癌患者血清IL-2浓度低于早期,PS差的患者的IL-2浓度低于PS好的患者,体重明显下降的患者IL-2浓度低于体重无变化的患者,血清LDH升高的患者的IL-2浓度低于LDH正常的患者。初诊时PS差的患者的IL-10浓度高于PS好的患者,血清LDH升高的患者的IL-10浓度高于LDH正常的患者。
初诊时IL-2或IL-10的水平与化疗疗效无明显相关性。
在接受1疗程以上化疗且可以评价疗效的55例病例中,26例有效(CR+PR),占47.2﹪;29例无效(SD+PD),占52.8﹪。在化疗有效的病例中,Th1类细胞因子在化疗过程均呈现上升趋势,并且IL-2上升程度达到统计学意义;Th2类细胞因子在化疗过程中均表现为下降趋势,并且IL-4下降程度达到统计学意义。在化疗无效的病例中,Th1和Th2类细胞因子的变化趋势与化疗有效病例恰恰相反。
初诊时IL-2浓度降低组的生存显著低于IL-2正常组,在不同年龄、性别、临床分期和LDH水平下这种差别同样存在。初诊时IL-10浓度升高组的生存显著低于IL-10正常组,这种差别在不同年龄、临床分期、LDH水平下同样存在。
结论:
1.肺癌患者初诊时血清中Th1类细胞因子的浓度低于正常人群,而Th2类细胞因子的浓度高于正常人群。
2.初诊时血清Th1/Th2水平与化疗疗效无明显相关性。
3.在化疗有效病例中,随化疗的进行,Th1类细胞因子的浓度呈现上升趋势,Th2类细胞因子的浓度呈现下降趋势;在化疗无效病例中,Th1/Th2细胞因子的变化趋势与化疗有效病例相反。
4.初诊时血清Th1/Th2水平对判断肺癌预后可能有一定价值,但仍需进一步证实。