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本实验应用电生理学、行为学、形态学等方法,探讨尾核(Cd)在痛觉中枢传递中的作用,研究多巴胺(DA)参与Cd中痛觉调制、吗啡成瘾过程及戒断症状产生的机理,为探讨阿片药物依赖的中枢机制、镇痛与成瘾的关系提供一些理论依据。
系列实验结果表明:
1、侧脑室注射DA后可使正常大鼠Cd中的痛兴奋神经元(PEN)痛诱发放电频率显著增多,潜伏期明显缩短(P<0.05,P<0.01)。DA受体拮抗剂氟哌利多能阻断DA的这一作用。侧脑室注射DA后可使正常大鼠Cd中痛抑制神经元(PIN)痛诱发放电频率显著减少,诱发放电抑制时程明显延长(P<0.05,P<0.01)。这种作用也可以被氟哌利多阻断。以上结果说明DA可以易化正常大鼠的痛觉。
2、采用6天皮下注射吗啡的方法,停药后24~72h,吗啡依赖大鼠的自然戒断症状评分明显增加;停药40h时自然戒断症状增加最明显,与对照组相比P<0.01。
3、吗啡成瘾大鼠于戒断24h观察一次戒断症状后Cd内注射氟哌利多,然后继续观察戒断症状。结果发现,Cd注射氟哌利多后,戒断症状总分和3种主要戒断症状(齿颤、湿抖、寒颤)的评分明显少于生理盐水对照组(P<0.05)。其他戒断症状无明显差别。
4、侧脑室注射DA后可使吗啡成瘾大鼠Cd中PEN痛诱发放电频率显著减少,潜伏期明显延长(P<0.05,P<0.01)。DA受体拮抗剂氟哌利多能阻断DA的这一作用。侧脑室注射DA后可使吗啡成瘾大鼠Cd中PIN痛诱发放电频率显著增加,诱发放电抑制时程明显缩短(P<0.05,P<0.01)。这种作用也可以被氟哌利多阻断。DA抑制吗啡成瘾大鼠Cd中PEN的电活动,增强吗啡成瘾大鼠Cd中PIN的电活动,说明DA抑制吗啡成瘾大鼠的痛觉。
5、吗啡成瘾戒断大鼠与正常大鼠相比,Cd中的CREB和BDNF的表达存在明显差异。 6、DA调节由吗啡成瘾和戒断引起的p-CREB的表达的改变。
7、DA对于由吗啡成瘾和戒断引起的BDNF的表达的改变没有明显影响。
结论:
1、实验成功建立了吗啡成瘾大鼠模型,用停药40h的自然戒断症状作为大鼠吗啡依赖的观察指标。
2、Cd参与中枢痛觉的传递,而且也是吗啡依赖及戒断相关的中枢核团,可能调节吗啡戒断后某些戒断症状的出现,可能与吗啡成瘾后相关神经元发生的适应性变化的形成或者与吗啡成瘾的记忆相关。吗啡成瘾大鼠与正常大鼠相比,Cd中的p-CREB和BDNF的表达存在明显差异,这说明Cd可能与吗啡成瘾过程中产生的记忆有关,可能是与诱导复吸相关的中枢核团;可能参与某些神经元的保护机制。
3、DA有易化正常大鼠痛觉在Cd的传递作用。DA有抑制吗啡成瘾大鼠疼痛的作用,DA受体拮抗剂氟哌利多能够阻断DA的这一影响。
4、Cd注射氟哌利多明显减少多种戒断反应的发生;DA可以调节由吗啡成瘾和戒断引起的p-CREB的表达的改变,这种作用可被DA受体拮抗剂氟哌利多阻断,DA可能通过Cd参与吗啡成瘾和戒断症状的出现以及相关神经元发生的与信号转导有关的适应性变化。