【摘 要】
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目的酒精性肝病（ALD）是导致慢性肝病的重要原因,在我国发病率逐年升高。初期表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎（AH）、肝纤维化和肝硬化,目前仍无有效的治疗方法。炎症不仅是ALD的基础病理变化,同时也是其发病机制中的关键所在。NLR是一类重要胞内模式识别受体,参与了炎症性疾病的发生。本研究拟探索NLR家族成员NLRP6在酒精性肝炎发生过程中的作用及可能的机制。方法（1）采用NIAAA法建立小鼠酒
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目的酒精性肝病（ALD）是导致慢性肝病的重要原因,在我国发病率逐年升高。初期表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎（AH）、肝纤维化和肝硬化,目前仍无有效的治疗方法。炎症不仅是ALD的基础病理变化,同时也是其发病机制中的关键所在。NLR是一类重要胞内模式识别受体,参与了炎症性疾病的发生。本研究拟探索NLR家族成员NLRP6在酒精性肝炎发生过程中的作用及可能的机制。方法（1）采用NIAAA法建立小鼠酒精性肝炎动物模型;（2）通过RT-q PCR分析酒精液体饲料喂养组（实验组）与对照液体饲料喂养组（对照组）小鼠肝脏组织NLR家族分子的表达情况;（3）通过尾静脉注射腺相关病毒在小鼠体内过表达NLRP6,研究NLRP6对于AH发生的作用;（4）小鼠细胞因子和趋化因子PCR芯片分析参与酒精性肝炎发生发展的相关细胞因子和趋化因子;（5）在小鼠巨噬细胞系RAW264细胞中通过慢病毒下调NLRP6的表达,研究NLRP6与巨噬细胞功能及趋化因子的关系;（6）在人肝星状细胞系LX-2细胞中通过慢病毒下调NLRP6表达,研究NLRP6与LX-2细胞活化增殖迁移的关系;（7）通过western Blot方法研究小鼠肝脏、RAW264细胞及LX-2细胞中NF-κB通路的变化。结果（1）NLR家族分子部分在小鼠肝组织不表达,在有表达的分子中,与对照组相比,部分表达无差异,少数表达升高,多数表达下降,其中NLRP6在实验组小鼠肝脏组织中的表达下降最明显;（2）实验组小鼠尾静脉注射腺相关病毒过表达NLRP6后,肝脏的脂肪变性、炎症细胞浸润及纤维化程度均明显减轻,且血清ALT、AST水平显著降低;（3）小鼠细胞因子和趋化因子PCR芯片分析发现与对照组相比,CCL20是实验组小鼠上调最显著的趋化因子;（4）当LPS刺激RAW264细胞后,NLRP6的表达量下降,且与LPS剂量相关,在RAW264细胞中下调NLRP6表达后,CCL20表达水平明显升高;（5）过表达NLRP6后,NF-κB信号通路活化被抑制,下调NLRP6后NF-κB通路活化增加,且NLRP6可通过NF-κB通路调控CCL20的表达;（6）过表达NLRP6后,小鼠肝脏胶原沉积明显减少,而低表达NLRP6后LX-2细胞的α-SMA和COL1A1的表达水平明显升高,其活化、增殖和迁移能力均显著增强。Western blot检测NLRP6低表达的LX-2细胞中NF-κB信号通路相关蛋白p-p65和p-IκBα的水平均升高。结论NLRP6在AH小鼠表达下降,与肝脏炎症损害呈反比关系,可能是具有保护作用的因子。NLRP6可能通过抑制NF-κB信号通路激活减少巨噬细胞的肝脏浸润以及巨噬细胞CCL20的分泌,并且减轻肝纤维化程度。
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