ROS作为癌症发展中的双刃剑具有癌症抑制和癌症促进的双重作用,因此,基于抗氧化和促氧化的抗癌试剂的开发同时都受到了关注。肉桂酸、姜黄素、肉桂醛及丹参酮等植物来源的抗氧化剂及促氧化剂由于其安全性和多靶点性,在过去十几年癌症预防和治疗的研究中引起了广泛兴趣。研究表明癌细胞为了维持其恶性表型具有远高于正常细胞的氧化应激水平,癌细胞的这种氧化还原缺陷成为癌症预防和选择性治疗的一个重要靶点。本论文基于靶向癌细胞的氧化还原缺陷的策略,从抗氧化和促氧化的角度设计上述天然产物导向的癌预防试剂,并研究其相关机制。主要成果和创新点如下:(1)我们基于共轭链延长的结构改造策略,对四个肉桂酸衍生物(阿魏酸、芥子酸、3, 4-二甲氧基肉桂酸、对羟基肉桂酸)进行了结构修饰,旨在发现更强的肉桂酸导向的抗氧化剂。我们通过2,2-二(4-叔辛基苯基)-1-苦肼基(DPPH·)自由基清除能力、铁离子还原能力、循环伏安特性、抑制DNA链断以及抗红细胞溶血活性的测定,对这一系列肉桂酸衍生物的抗氧化活性进行了系统的研究。结果发现,共轭链延长的肉桂酸衍生物得益于其提高了的给氢原子能力及亲脂性,相比于其母体化合物表现出了增强的DPPH·自由基清除能力、抑制DNA链断以及抗红细胞溶血活性。(2)我们从促进ROS产生的角度,以天然产物姜黄素为先导化合物,合成了比母体分子更为稳定有效的促氧化亲电试剂:对称结构的六甲氧基取代二芳基戊二烯酮1和2,对其ROS依赖的毒性机制进行了研究。实验结果证实它们作为双效的硫氧还蛋白还原酶(TrxR)抑制剂,不仅不可逆地抑制了 TrxR的酶活性,而且使TrxR从一个抗氧化剂转变为具有类NADPH氧化酶活性的ROS引发剂,因此导致了 NCI-H460细胞内ROS的大量爆发及胞内氧化还原缓冲体系的瓦解,并进一步通过对p53、p21的上调及Cdc25C的下调,而降低cyclinB1与Cdkl的表达水平,最终诱导了细胞周期G2/M期阻滞。此外,化合物1对微管蛋白聚合的抑制作用也贡献着其更优越的G2/M期阻滞诱导能力。(3)我们基于促氧化介导的癌预防策略,对肉桂醛进行结构修饰,在其苯环的邻位引入-OH、-CF3或延长共轭链,并依此对肉桂醛类似物抗癌活性的结构特征及其Michael加成受体活性依赖的细胞毒活性机制进行了探究。以NCI-H460细胞为模型的研究表明,类似于姜黄素,肉桂醛类似物同样可通过靶向TrxR促进胞内ROS的产生大量,最终导致细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。有趣的是,所有这些生物活性都与化合物作为Michael加成受体的亲电反应活性密切相关。上述结果表明亲电性在设计癌预防试剂中的重要性。(4)我们选用中药丹参中提取的丹参酮Ⅰ (Tsl),丹参酮ⅡA (Ts2A)及隐丹参酮(CTs)这三个常见的丹参酮,对它们作为铜运载体通过促氧化作用诱导癌细胞凋亡的生物学机制进行了研究。实验数据表明丹参酮与Cu2+共同作用时对HepG2细胞的毒活性远大于相同浓度下的Cu2+或丹参酮单独作用,且丹参酮在低浓度下即可将Cu2+运输至癌细胞内,显著增加癌细胞.内的铜水平,其中Tsl表现出最为优越的活性。Tsl与Cu2+协同诱导的胞内铜过载可通过进一步诱导ROS的累积,崩溃胞内氧化还原平衡体系,最终阻滞细胞周期于G2/M期并导致细胞凋亡的发生。