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目的在首发精神分裂症患者中,明确顶叶记忆网络（PMN）、默认网络（DMN）、听觉网络（AN）对幻听的作用机制,挖掘能够鉴别伴或不伴幻听症状的神经生物学指标。并以随机对照实验为主体,采用盲法评估方法,研究高频重复经颅磁刺激（rTMS）干预伴幻听症状的精神分裂症患者,以观察其疗效及安全性。研究对象和方法本研究首先招募65名健康对照（HC）、36名无幻听的首发精神分裂症患者（AH-）、29名有幻听的首发精神分裂症患者（AH+）完成静息态磁共振扫描,临床量表和认知功能评估。患者组的量表评估,采用简明精神病评定量表（BPRS-E）扩展版和阴性症状评定量表（SANS）评估患者临床症状,并采用幻听评估量表（AHRS）评估幻听组患者的幻听症状。所有被试的认知功能水平均采用MATRICS共识认知成套测验（MCCB）进行评估。静息态磁共振数据经过预处理后,进行独立成分分析,提取了三组被试的AN、PMN、DMN的功能连接图谱,并分别进行网络水平、网络节点水平、体素水平的组间分析。功能磁共振的组间差异再与临床量表及认知功能评估结果进行相关分析。随后,我们重新招募了23名诊断精神分裂症或精神分裂症样障碍的患者,随机分配到rTMS真、伪刺激两组,其中真刺激组采用10Hz rTMS参数进行干预。同时招募了跟患者年龄、性别、受教育年限相匹配的19名正常对照。患者组的量表评估采用阳性和阴性症状量表（PANSS）进行评估,并采用幻听评估量表（AHRS）评估患者的幻听症状。所有被试的认知功能水平均采用MATRICS共识认知成套测验（MCCB）进行评估。静息态磁共振数据经过预处理后,进行独立成分分析,提取了三组被试的听觉网络（AN）,顶叶记忆网络（PMN）功能连接图谱,并分别进行网络水平、网络节点水平的组间分析。功能磁共振的组间差异再与临床量表及认知功能评估结果进行相关分析。结果在横断面研究部分,我们发现只有AH+患者在PMN中表现出功能连接缺陷,显著低于HC组（t=3.51,p<0.001）和AH-组（t=2.52,p=0.015）。其次,AH+（t=2.44,p=0.017）和AH-（t=2.57,p=0.012）患者均表现出AN功能异常,显著低于HC组。但三组人群在DMN中未表现出功能连接差异（F=1.63,p=0.200）。基于体素水平的方差分析显示,三组人群在PMN的核心区域双侧楔前叶（l PCU/r PCU）和左后扣带回（l PCC）,以及AN网络的的核心区域,右Heschl’s脑回（r HG）右颞上回（r STG）和右颞后上回（rp STG）存在显著的组间差异（p<0.05,FWE校正）。其中,在右侧楔前叶（r PCU）脑区,AH+患者显示出特异性的整体性功能连接降低（相对于HC组,t=5.30,p<0.001;相对于AH-组,t=3.36,p=0.001）。进一步对以上感兴趣区的时间序列进行分析证实,在AH+组的PMN核心区存在内部功能连接异常,即左扣带回后部和左楔前叶之间的功能连接显著降低。在探索性相关分析中,左扣带回后部和左楔前叶之间功能连接与幻听症状的严重程度显著相关（r=-0.42,p=0.044）。此外,PMN的功能连接强度与患者的记忆功能显著相关。在rTMS干预研究部分,采用重复测量方差分析发现,两组在治疗前后的PANSS量表总评分、阳性症状分量表、阴性症状分量表、一般病理症状分量表及AHRS量表评分在组别×时间的交互作用未见明显统计学差异。考虑样本量较少,本研究分别对两组患者在基线及治疗后4周的量表评分进行成对t检验分析。结果显示,rTMS真、伪刺激组在药物合并治疗4周后,PANSS量表总评分、阳性症状量表、一般病理症状分量表及AHRS量表评分均显著下降。对AHRS量表的单项评分进一步分析发现,rTMS真刺激组除了幻听的真实性外,其他项目评分在治疗后均显著降低。而rTMS伪刺激则只有在注意力显著性以及痛苦程度的评分上显著降低。静息态磁共振结果显示,在网络节点水平上,PMN中的楔前叶在rTMS真刺激组治疗后功能水平显著增加（t=-2.55,p=0.044）,而伪刺激组并无变化。进一步将AHRS减分率25%作为治疗有效或者无效的划分线,我们将所有患者按减分率分为治疗有效或无效两组,结果发现PMN网络的ACC节点在两组之间存在时间*组别的趋势性差异（F=3.54,p=0.086）。事后分组分析发现,治疗有效组在治疗前后的PMN网络的ACC节点无明显变化（t=0.47,p=0.659）;而治疗无效组在治疗后PMN网络的ACC节点功能水平显著下降（t=0.47,p=0.042）。相关分析中,健康被试者在基线时楔前叶的整体功能连接水平与MCCB量表中的工作记忆（r=0.59,p=0.014）、视觉学习（r=0.71,p=0.001）、推理和问题解决（r=0.54,p=0.029）、综合总分（r=0.60,p=0.010）显著相关。结论顶叶记忆网络的功能连接缺陷与幻听患者的幻听症状和患者语言记忆功能存在相关性。研究结果表明,将PMN和DMN分离后研究,在寻找幻听相关的神经影像学生物标记物方面具有重要意义。此外,高频rTMS干预精神分裂症患者的楔前叶存在一定可行性和安全性,研究初步观察到干预后PMN网络中的楔前叶功能连接水平明显提高,提示10Hz的rTMS干预4周可以改善该区域的功能。但在疗效方面,研究尚未发现rTMS真刺激组与伪刺激组的显著组间差异,可能与样本量较小,部分病人病情迁延难治有关。还需要扩大样本、增加亚组分析来明确这一干预方式是否有效。