【摘 要】
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目的:人类免疫缺陷病毒-1型反式转录激活因子（HIV-1 transactivator of transcription,HIV-1 Tat）可引起血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）功能障碍和β-淀粉样蛋白（amyloid-beta,Aβ）脑内沉积,促进HIV-1相关性神经认知障碍（HIV-1-associated neurocognitive disorder,HAND）
【基金项目】
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项目名称:Rho/ROCK信号传导通路在HIV-1Tat蛋白诱导血脑屏障破坏与β淀粉样蛋白沉积中的作用,项目合同编号:81371333,项目来源:国家自然科学基金委员会,项目起止时间:2014年01月至2017年12月
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目的:人类免疫缺陷病毒-1型反式转录激活因子（HIV-1 transactivator of transcription,HIV-1 Tat）可引起血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）功能障碍和β-淀粉样蛋白（amyloid-beta,Aβ）脑内沉积,促进HIV-1相关性神经认知障碍（HIV-1-associated neurocognitive disorder,HAND）的发生和发展。本研究探讨Rho/ROCK信号通路在HIV-1 Tat诱导小鼠脑微血管带状闭合蛋白-1（zonula occludens-1,ZO-1）、闭合蛋白（occludin）、整合膜蛋白5（claudin 5）、Aβ降解酶脑啡肽酶（neprilysin,NEP）、Aβ跨BBB转运蛋白低密度脂蛋白受体相关蛋白1（low-density lipoprotein receptor-related protein1,LRP-1）和晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products,RAGE）破坏中的作用。方法:（1）36只8周龄雄性C57BL/6小鼠称重并随机分成4组:对照组,HIV-1 Tat 25μg/kg组,HIV-1 Tat 50μg/kg组,HIV-1 Tat 100μg/kg组,每组9只动物。对照组经尾静脉注射100μL生理盐水,HIV-1 Tat 25μg/kg组、HIV-1 Tat 50μg/kg组、HIV-1 Tat 100μg/kg组分别经尾静脉注射HIV-1 Tat25μg/kg、50μg/kg、100μg/kg。处理后22小时每组6只小鼠经腹腔注射伊文思兰（Evans blue,EB）溶液（2%,5m L/kg）并让其循环2小时。深度麻醉小鼠后用生理盐水灌注心脏及取脑,行组织匀浆法及组织冰冻切片荧光显微镜观察法测定小鼠脑组织EB渗漏量。处理后24小时每组3只小鼠断头取脑并分离小鼠脑微血管,行蛋白免疫印迹法（western blotting,WB）检测其ZO-1蛋白表达量。（2）48只8周龄雄性C57BL/6小鼠标记并称重后随机分成4组:对照组,HIV-1 Tat组,盐酸法舒地尔（hydroxyfasudil,HF）组,HIV-1 Tat+HF组,每组12只动物。对照组经腹腔注射100μL生理盐水及1小时后经尾静脉注射100μL生理盐水;HIV-1 Tat组经腹腔注射100μL生理盐水及1小时后经尾静脉注射HIV-1 Tat 100μg/kg共100μL;HF组经腹腔注射HF 10mg/kg共100u L及1小时后经尾静脉注射生理盐水100μL;HIV-1 Tat+HF组经腹腔注射HF 10mg/kg共100μL及1小时后经尾静脉注射HIV-1 Tat 100μg/kg共100μL;每天一次,连续7天。在最后一次处理后24小时所有小鼠均处死并取脑。分别通过肉眼观察脑组织表面的颜色、行组织匀浆法及组织冰冻切片荧光显微镜观察法评估脑内EB渗漏量,分别行WB及实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR）检测小鼠脑微血管ZO-1、occludin、claudin 5、NEP、LRP-1和RAGE蛋白及m RNA表达。结果:（1）随着HIV-1 Tat剂量增加,脑表面颜色逐渐变蓝,EB渗漏量、EB荧光（红色荧光）强度增加,HIV-1 Tat 100μg/kg组尤为显著（与对照组对比***P<0.001）。与对照组对比,HIV-1 Tat 100μg/kg组小鼠脑微血管ZO-1蛋白表达量显著降低（**P<0.01）,HIV-1 Tat呈剂量依赖性增加小鼠脑BBB通透性;（2）与对照组相比,HIV-1 Tat组小鼠脑表面变蓝色,EB泄漏量、EB荧光强度均显著增加（***P<0.001,**P<0.01）;小鼠脑微血管ZO-1、occludin、claudin 5、NEP、LRP-1蛋白和m RNA水平显著下调而RAGE蛋白和m RNA水平明显上调（*P<0.05,**P<0.01）。与HIV-1 Tat组相比,HIV-1 Tat+HF组小鼠大脑表面蓝色变浅,EB泄漏量、EB荧光强度均显著下降（###P<0.001,##P<0.01）;小鼠脑微血管ZO-1、occludin、claudin 5、NEP和LRP-1蛋白和m RNA水平显著上调,RAGE蛋白和m RNA水平显著性下降（#P<0.05,##P<0.01）。结论:在小鼠脑微血管中HIV-1 Tat在转录及翻译水平降低紧密连接蛋白ZO-1、occludin、claudin 5表达及增加BBB通透性,并通过下调NEP、LRP-1表达及上调RAGE表达抑制脑微血管周围Aβ清除,阻断Rho/ROCK信号通路可抑制HIV-1 Tat诱导小鼠脑微血管紧密连接破坏及Aβ清除能力下降。
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