【摘 要】
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顺铂（cisplatin,CP）是常用化疗药,但肾毒性限制了其临床应用。小剂量、周期性CP刺激,会促进急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）向慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）进展,但机理未明。我们既往研究发现,E3泛素连接酶----鼠双微体（murine double minute,MDM2）通过调控成纤维细胞活化参与肾间质纤维化发生,但MD
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顺铂（cisplatin,CP）是常用化疗药,但肾毒性限制了其临床应用。小剂量、周期性CP刺激,会促进急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）向慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）进展,但机理未明。我们既往研究发现,E3泛素连接酶----鼠双微体（murine double minute,MDM2）通过调控成纤维细胞活化参与肾间质纤维化发生,但MDM2在AKI-CKD进展中的作用尚不清楚。为此,我们使用多次小剂量CP构建AKI-CKD进展的动物和细胞模型,结果发现:在CP诱导的AKI-CKD进展小鼠模型和体外培养的小管上皮细胞（tubular epithelial cell,TEC）中,MDM2从TEC胞核逐渐转位至胞膜;在TEC胞膜过表达MDM2可促进AKI-CKD进展,而应用转录抑制剂-放线菌素D可抑制该过程。我们进一步探讨了MDM2胞膜转位介导AKI-CKD进展的可能机制,结果发现:（1）多次小剂量CP刺激后,TEC胞核p53集聚并发生G2/M阻滞;（2）多次小剂量CP诱导整合素β8降解,同时活化转化生长因子β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1）信号通路,且整合素β8可负性调控TGF-β1活化;再者,胞膜过表达MDM2可下调整合素β8的表达。综上,TEC的MDM2胞膜转位后,胞核MDM2表达降低,促使p53集聚并发生G2/M阻滞;而转位到胞膜的MDM2通过调控整合素β8-TGF-β1信号通路,参与CP诱导的AKI-CKD进展,这为研究AKI向CKD进展提供了新的理论依据。
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