三阴性乳腺癌是一种高侵袭性、易复发、预后效果差的恶性肿瘤,目前对其治疗方法缺乏有效性,具体发生发展机理也尚未明确。目前许多放化疗及抗癌药物通过损伤肿瘤细胞的DNA达到治疗目的,但肿瘤细胞能自发激活DNA损伤修复途径,从而对DNA损伤药物产生耐药,因此阻断DNA修复通路成为治疗乳腺癌的一个重要方法。FoxO作为转录因子,与肿瘤形成关系密切,但对于其调控肿瘤DNA损伤修复的机制报道不多。本文研究FoxO和表观遗传因子HMD相互作用进而调控DNA损伤修复的机制。我们发现在三阴性乳腺癌中敲低FoxO时,能够明显下调同源重组修复相关蛋白HR-X的表达。同时我们鉴定出一个与FoxO具有相互作用的组蛋白修饰酶HMD,并且发现敲低HMD也能够显著下调HR-X。如果同时敲低FoxO和HMD,HR-X的表达水平并没有进一步下降,说明FoxO和HMD是通过同一条信号通路共同调控HR-X,但具体机制仍待进一步研究。鉴于FoxO能直接调控HR-X转录以及FoxO与HMD存在蛋白-蛋白相互作用,我们针对HMD/FoxO调控HR-X可能的分子机制提出以下两种假设,可能性之一:HMD对FoxO进行转录后修饰进而影响FoxO的转录活性;另一种可能是HMD通过与FoxO形成复合物,结合到HR-X的启动子上,通过修饰组蛋白进而影响转录。同时我们还发现在敲低FoxO或HMD的情况下加入PARP抑制剂会使三阴性乳腺癌细胞更敏感。综上所述,我们的研究初步表明:干扰FoxO和HMD共同调控的HR-X的表达,能够增强三阴性乳腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感度,从而更有利于三阴性乳腺癌的治疗。我们的研究可能为TNBC的临床治疗提供新的分子靶点。