基于Co-P的纳米诊疗剂的设计、合成及在肿瘤诊疗中的应用研究

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恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病,提高其诊断的精确度和治疗效果能够有效的降低肿瘤患者的死亡率。传统的肿瘤诊疗方式存在各自的局限性,而新兴起的纳米诊疗剂集合了诊断与治疗模式于一体为肿瘤的诊断和治疗提供了新的平台。本研究在合成磷化钴纳米复合材料(Co-P nanocomposites,Co-P)的基础上,构建具备良好生物相容性的新型多功能纳米诊疗剂应用于肿瘤的磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)和治疗。具体研究包括以下两部分实验:1.我们通过高温热分解法合成了Co-P纳米复合材料,并在其表面包覆生物相容的聚多巴胺(Polydopamine,PDA)壳层,通过π-π堆积将化疗药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)负载在PDA表面,成功构建了新型纳米诊疗剂—Co-P@PDA-DOX。Co-P核自身良好的磁学性质和光热转化性能赋予了纳米诊疗剂T2 MR成像和光热治疗(Photothermal therapy,PTT)的功能。在此基础上,PDA壳层的引入不但提高了纳米诊疗剂的光热转换效率,而且实现了pH和温度双重刺激响应的药物可控释放,进而构成了T2 MR成像引导下的化疗与PTT协同治疗。化疗与PTT协同治疗极大地提高了抗肿瘤治疗效果、避免了对正常组织的损伤、降低了毒副作用并且减少了耐药的发生。我们通过表征测试证实了纳米诊疗剂均一的尺寸、形貌及良好的稳定性。利用药物负载和释放实验印证了纳米诊疗剂具备良好的药物负载及pH和温度双重刺激响应的药物释放能力,通过体内及体外光热转化性能研究证明了纳米诊疗剂显著的光热治疗效果,采用体内及体外MR成像实验证实了纳米诊疗剂出色的T2 MR成像效果,通过细胞染色成像、细胞存活率分析和荷瘤小鼠模型抗肿瘤治疗等实验证明了纳米诊疗剂较低的生物毒性、良好的生物相容性及抗肿瘤治疗效果。综上,该纳米诊疗剂在T2 MRI引导的化疗与PTT协同抗肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。2.我们以Co-P作为核,介孔二氧化硅作为壳,并载入化疗药物DOX,用二氧化锰(MnO2)作为封口剂,成功地构建了新型纳米诊疗剂—Co-P@mSiO2@DOX-MnO2。同样在Co-P核介导T2 MR成像及PTT的基础上,利用介孔二氧化硅壳的介孔装载化疗药物,在肿瘤的酸性环境下MnO2快速分解成Mn2+离子,使得介孔二氧化硅中的DOX得以释放进而发挥化疗作用,同时顺磁性的Mn2+离子能够进行T1 MR成像,从而实现了pH响应的T1和T2双模MR成像引导的化疗与PTT的协同抗肿瘤治疗。我们通过表征测试、毒性实验证明了纳米诊疗剂均一的形貌、尺寸和良好的生物相容性,通过药物释放和光热性能实验印证了纳米诊疗剂优越的pH响应药物释放能力和光热转化性能,通过体内及体外MR成像实验和抗肿瘤治疗实验证实了纳米诊疗剂显著的T1和T2双模MR成像效果和抗肿瘤治疗效果。该纳米诊疗剂具备应用于T1和T2双模MR成像引导的化疗与PTT协同抗肿瘤的潜质,与第一部分实验相比,Co-P@mSiO2@DOX-MnO2介导的多模成像能够为肿瘤的诊断提供更为详尽和准确的信息,而且药物释放率也有了明显的提升,提高了抗肿瘤治疗效率。我们设计、合成了两种基于Co-P的纳米诊疗剂Co-P@PDA-DOX和Co-P@mSiO2@DOX-MnO2,并首次应用于生物医学领域,在体外实验和体内动物实验中展示出了良好的生物相容性及出色的肿瘤诊断和治疗效果,实现了肿瘤诊断和治疗的同步进行,为今后纳米诊疗剂的临床应用提供了理论和实践依据。
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