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目的:既往多项研究表明肿瘤坏死因子受体2与NCK相互作用激酶（Traf2-and NCK-interacting kinase,TNIK）基因是精神分裂症易感基因,近年又发现TNIK基因与抗精神病药物疗效相关,但TNIK基因影响抗精神病药物疗效的机制尚不明确。本研究旨在验证TNIK基因位点多态性与抗精神病药物利培酮疗效是否存在关联,并在构建TNIK差异表达细胞模型的基础上探索抗精神病药干预对Wnt通路关键分子的影响及其所引起的全基因组转录水平的改变,探究TNIK基因影响抗精神病药物疗效的机制。方法:1.招募未经药物治疗或经5周药物洗脱的中国汉族精神分裂症患者148例,利培酮单一给药治疗6周,PANSS量表评估药物疗效,Sequenom Mass ARRAY技术对TNIK基因上的rs2088885,rs7627954及rs13065441三个位点进行基因分型,分析TNIK基因位点多态性与利培酮疗效是否存在关联。2.以U251细胞构建TNIK基因表达差异模型（过表达、敲低及正常对照）并分别给予抗精神病药物氯氮平及利培酮干预24h,通过Western-Blot检测用药前后Wnt/β-catenin通路相关分子蛋白表达水平,分析在TNIK不同表达状态下抗精神病药物对Wnt/β-catenin通路相关分子的调节是否存在差异。3.以利培酮为代表药物,对经/未经利培酮干预的TNIK过表达细胞模型、TNIK敲低细胞模型和TNIK正常表达细胞模型进行转录组测序,比较各组细胞模型在利培酮干预前后基因表达情况,筛选差异表达基因,并对差异基因做通路富集分析,筛选潜在的药物疗效相关通路。结果:1.TNIK rs2088885位点等位基因（χ2=5.257,p=0.022）和基因型（χ2=6.647,p=0.036）的分布以及TNIK rs7627954位点等位基因（χ2=4.472,p=0.034）的分布均与利培酮疗效相关,经Bonferroni校正后差异显著性消失（p>0.05）;未发现TNIK rs13065441位点等位基因及基因型分布频率与利培酮疗效存在相关（p>0.05）;单倍型分析显示,TNIK基因rs2088885-rs7627954间存在连锁不平衡,单倍型CT在有效组中的分布频率更高（p=0.0451）;rs2088885及rs7627954的基因型分布在共显性,隐性及加性遗传模式下均与利培酮疗效相关,在最佳模型（隐性模型）下,rs2088885位点基因型为A/A的患者对于利培酮的治疗有更好的应答反应（p=0.012）,rs7627954位点基因型为C/C的患者对利培酮治疗可能有更好的应答（p=0.018）,经Bonferroni校正后以上差异仍显著。2.在U251细胞中,氯氮平和利培酮的干预引起Wnt通路关键分子磷酸化GSK3β蛋白、β-catenin蛋白和TCF4蛋白水平均出现显著下降（p<0.05）,GSK3β在氯氮平干预组中出现显著下降（p=0.025）,但在利培酮干预组中其下降未达显著性（p>0.05）。这些结果提示氯氮平及利培酮均能够导致Wnt通路活性下调。3.未经药物干预的情况下,GSK3β、磷酸化GSK3β及β-catenin蛋白表达水平在TNIK过表达组、正常对照组及TNIK敲低组间无显著差异,TCF4蛋白表达水平在TNIK过表达组和正常表达组间无显著差异,但在TNIK敲低组中显著升高（p=0.031）。4.经氯氮平干预后,TNIK过表达组、TNIK敲低组与TNIK正常表达组相比GSK3β、磷酸化GSK3β、β-catenin蛋白表达水平无显著差异,TCF4蛋白表达水平在TNIK过表达组和正常表达组间无显著差异,但在TNIK敲低组中显著升高（p=0.028）,即氯氮平对Wnt通路的下调作用不受TNIK表达状态的影响。5.经利培酮干预后,TNIK过表达组与对照组间GSK3β、β-catenin及TCF4表达差异无统计学意义（p>0.05）,磷酸化GSK3β表达水平在过表达组中显著降低（p=0.021）;TNIK敲低组中磷酸化GSK3β、β-catenin及TCF4表达水平显著高于对照组（p值分别为0.036、0.031及0.017）,GSK3β表达水平在两组间无显著差异,说明TNIK敲低能一定程度上逆转利培酮对Wnt/β-catenin通路的下调作用。6.利培酮干预TNIK差异表达细胞模型转录组测序显示,TNIK敲低组和对照组间的差异表达基因被富集于轴突生成相关通路、胶质细胞分化相关通路及神经元迁移相关通路;TNIK敲低组中,利培酮干预前后差异表达基因在认知相关通路（GO:0050890）中显著富集,正常表达组及TNIK过表达组中药物干预前后的差异基因则不在该通路富集。结论:1.TNIK基因rs2088885、rs7627954与利培酮疗效存在关联;2.利培酮及氯氮平下调Wnt/β-catenin通路活性,而TNIK基因的敲低可逆转利培酮对Wnt/β-catenin通路下调作用;3.转录组测序结果显示,利培酮干预TNIK差异表达细胞模型引起大量基因表达改变,区别于TNIK过表达组和正常对照组,TNIK敲低组中经药物干预表达改变的基因被富集于认知相关通路（GO:0050890）。