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研究背景:1型神经纤维瘤病(Neurofibromatosis type 1,NF1)是一种常染色体显性遗传病,发病率约为1/3500,该病突变率高,其中约50%是自发突变,成人外显率接近100%。常见的临床表现有皮肤牛奶咖啡斑、腋窝/腹股沟雀斑、皮肤神经纤维瘤和虹膜错构瘤(Lisch结节)等。致病基因是NFI基因,长约350kb,包含57个组成型外显子和3个可变剪切外显子,编码含有2818个氨基酸的神经纤维瘤蛋白(Neurofibromin)。诊断一般依靠临床表现诊断,而不常规采用基因检测的方法,但对于不符合美国国立卫生院临床诊断标准的疑似患者,以及有遗传咨询、产前诊断等需求的患者,进行NFI基因突变检测是有必要的。目前国内外研究的主要目的在于找寻突变热点和发现基因型-表型关系。研究目的:测定中国汉族人群的1个NF1家系和5个散发患者NFl基因突变情况,旨在检测患者突变位点,希望发现新的突变进一步丰富中国人群NF1基因突变谱;探究基因型-表型关系,预测患者病情发展和解释并发症多样化的特点;为患者的遗传咨询、产前诊断等需求打下基础。研究方法:在患者知情同意后,所有患者及其家属抽取5ml外周静脉血并提取基因组DNA。设计特异性引物,PCR扩增NF1基因全部外显子及侧翼序列,经纯化后采用Sanger测序法对目标基因区域进行测序。研究结果:在这项研究中,一名患者未检测到疑似致病突变位点,另外五名患者成功检测到突变,其中四种是新发突变:碱基C突变为A(c.4028C>A,p.Thr1343Asn),碱基G缺失(c.5635 delG),大片段碱基缺失(c.7041-7062+4del),碱基A、C缺失(c.2714-2715delAC)。另检测到两种既往报道过的突变:剪切位点突变(c.1845+1 G>A)和碱基C突变为A(c.2446 C>A,P.Arg816fs)。其中点突变c.4028C>A和剪切位点突变c.1845+1G>A均来自本研究当中的家系1。研究结论:本研究当中的突变检出率为85.7%,共检测出6种突变,其中4种新发突变丰富了中国人群NF1基因的突变谱,为NF1相关研究打下基础。上述突变由于直接突变为终止密码子、使终止密码子提前产生或者大片段碱基缺失导致截短蛋白的产生,以及剪切错误这些原因影响了神经纤维瘤蛋白的正常功能,最终致使疾病的发生。此外,既往文献未发现与JXG相关的突变,但我们大胆猜测突变c.4028C>A可能为JXG的致病原因。由于样本量小,本研究未发现基因型-表型关系。对于临床表现未达诊断标准以及有遗传咨询和产前诊断需求的患者,可以考虑NF1基因突变分析,明确诊断并据病情发展行针对性随访观察。