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宝元灵（Bao-Yuan-Ling,BYL）是以蜂胶、蜂王浆、蜂毒为主要原料,根据中药“君臣佐使”的配伍原则配制而成的蜂产品复方制剂。体内外实验表明,BYL不仅有抗肿瘤的功效,也有阻止亚霉素诱导的大鼠慢性心衰进程和调节离体蛙心收缩力的作用。临床使用效果表明,BYL对原发性高血压也有治疗效果,但其机制尚不明确。本文旨在探究BYL对自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat,SHR）的血压及心肌肥厚的干预作用。事先通过在Wistar大鼠上进行毒理学试验判断BYL的毒性,接着通过药效学实验确定BYL对SHR的降压及心肌肥厚干预效果,并结合转录组学和代谢组学分析,确定BYL对SHR的作用机制。本实验的主要技术路线与结果如下:1、BYL的急性与亚急性毒性实验根据经济合作与发展组织（Organization for Economic Co-operation and Development,OECD）423 和 OECD 407 的标准,以Wistar大鼠为实验动物,对BYL进行了急性毒性与亚急性毒性评价。急性毒性实验中,仅灌胃2000 mg/kg BYL一次和仅灌胃5000 mg/kg BYL一次的雌性大鼠在7d观察期内均未死亡,表明BYL的半致死量大于5000mg/kg。亚急性毒性实验中,大鼠（雌雄各半）在28d连续给药期内分别灌胃250 mg/kg、500 mg/kg、1000 mg/kg BYL,结果表明,BYL更容易对雌性大鼠的体重产生影响,而对雄性大鼠的血清生化指标产生影响;根据苏木精-伊红染色结果,BYL并未对各组大鼠的组织器官产生影响。据此,按照OECD标准,BYL是一种低毒性、安全产品。2、BYL对SHR血压及心肌肥厚的药效学研究10只Wistar大鼠作为正常对照（Normal）组,40只SHR随机分为模型对照（Model）组和BYL低（BYL-L）、中（BYL-M）、高（BYL-H）剂量给药组,BYL给药剂量分别为0、0.5、1.0、2.0 g/kg,每组10只,另取10只SHR设为阳性对照组（Positive）,给予缬沙坦。在连续给药5周内,分别于给药后的第0、1、3、5周测量各组大鼠血压,发现治疗可以缓解SHR血压的增高趋势,并且发现,BYL治疗降低了血管紧张素Ⅱ、内皮素1和转化生长因子β的血清水平,同时改善了心肌结构。此外,qPCR结果表明,BYL的治疗可以提高PPARα和PPARγ的mRNA表达水平。因此,我们可以得出:BYL可以回调SHR血压的增高趋势,并对SHR有心肌保护的作用,这可能与改善心肌能量代谢相关。3、基于RNA-Seq技术分析BYL对SHR心肌肥厚的影响根据药效学实验结果,选取左心室指数与模型（MC）组差异最大的实验组,进行心肌组织的转录组测序,并筛选出差异基因（differentially expressed genes,DGEs）以进一步进行 GO 富集和KEGG代谢通路分析。结果表明,与MC组相比,BYL-H组的左心室指数有最明显差异（p<0.05）,两组心脏样本的DEGs数目为1297（91个DEGs上调、1206个DEGs下调）。KEGG代谢通路结果显示,有410个DEGs可富集到182个代谢通路中,DEGs富集较多的前3个通路与胰岛素信号转导密切相关,分别是PI3K/Akt信号通路、胰岛素信号通路、MAPK信号通路,提示BYL对SHR的心肌肥厚具有改善作用,且这一作用与胰岛素信号转导最为相关。4、基于GC-TOF-MS的BYL干预SHR血压及心肌肥厚的代谢组学研究通过GC-TOF-MS获得各实验组大鼠血清的总离子图,并经SIMCA软件获得PCA得分图、OPLS-DA模型,分析后筛选得到模型组（MC）与正常组（BC）两组的差异代谢物共36个,可富集到1 1个主要代谢通路,这些差异代谢物与糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢均有密切联系。接着,比对各给药组对这些差异代谢物的调节情况,发现BYL-H组的差异代谢物回调数最多（5个）,BYL-H组与MC组的所有差异代谢物可富集到5个代谢通路中。通过转录组学与代谢组学联用发现BYL-H组和MC组总共有132个DEGs、3个差异代谢物可富集到48个代谢通路,其中甘油磷脂代谢和甘氨酸、丝氨酸、丙氨酸和苏氨酸代谢通路是两个关键的通路。BYL-H对Pla2g2d、Chka、Dgkg、Cds2等酶调控基因和肌酸、D-甘油酸等差异代谢物有回调作用,提示BYL-H可改善脂质代谢与氨基酸代谢。综上所述,BYL对SHR有降压和干预心肌肥厚的作用。通过药效学实验、转录组分析、代谢组学分析,BYL对高血压心肌肥厚的干预作用与心肌能量代谢和胰岛素抵抗密切相关。