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大麻素受体（CB）是G蛋白偶联受体大家族中的一种受体,包括CB1和CB2两种亚型。CB2受体主要分布于外周神经组织的免疫细胞中,其介导的腺苷酸化酶和磷脂酶C等信号通路与多种疾病相关。非选择性CB2受体激动剂Nabiximols已经在25个国家用于治疗多发性硬化症,其临床副作用可能与作用于中枢神经系统的CB1受体有关。本文选取了一类新近在大鼠体内显示了强大麻样作用的吲哚甲酰胺类CB2受体激动剂滥用药物SDB-001(EC50,CB1=34 nM,EC50,CB2=29 nM),通过两种策略对其进行结构改造,以期得到选择性CB2受体激动剂。策略一:利用大麻素受体与其激动剂的构效关系,选取对CB2受体活性有利的官能团,对无选择性或选择性差的大麻素受体激动剂进行结构改造,从而提高化合物本身对CB2受体的选择性;策略二:在吲哚苯环区域引入大极性基团,降低化合物对血脑屏障的通透性,从而抑制化合物与分布在中枢神经系统的CB1受体结合。本论文的主要创新工作体现在以下方面:1)发展了一系列高选择性的吲哚甲酰胺类CB2受体激动剂针对新近被发现的在大鼠体内有强大麻样作用的吲哚类CB2受体激动剂滥用药物SDB-001,通过选取对CB2受体活性有利的优势基团和引入大极性基团降低化合物血脑屏障通透性的策略,得到了一类具有很高选择性的CB2受体激动剂。2)选择性CB2受体激动剂3-33能够显著缓解多发性硬化症小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的临床症状化合物3-33通过腹腔注射在小鼠体内进行了药代动力学实验,具有较高的血浆暴露量。化合物3-33可以有效缓解多发性硬化症的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的临床症状,通过组织病理学分析,发现其的确能够显著降低小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中脱髓鞘程度。3)对CB2受体配体进行微小的结构改变能够使激动剂转变为拮抗剂当CB2受体激动剂2-4(EC50,CB2=59 nM)的吲哚C-7位分别引入甲氧基和甲硫基时,得到了CB2受体拮抗剂2-32(IC50,CB2=16 nM)和2-41(IC50,CB2=28nM),实现了激动剂向拮抗剂的转变。通过分子动力学模拟,发现CB2受体残基F117的苯基侧链与残基W258的芳香侧链由平行的π-π相互作用转变为T型的π-π相互作用是激动剂转变为拮抗剂的关键。本论文通过合理的药物化学设计,获得了一系列吲哚甲酰胺类CB2受体激动剂,并对其进行了构效关系研究。化合物3-33在小鼠体内具有较高的血浆暴露量,并且其能够显著缓解多发性硬化症小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中的临床症状,这为选择性CB2受体激动剂治疗多发性硬化症提供了支持。