甲硝唑共晶的制备、表征及体内外释药研究

来源 :河北农业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:eastfoot01
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甲硝唑(MTZ)是一种硝基咪唑类衍生物,兽医临床用于治疗猫炎症性肠病,同时对犬腹泻及皮下软组织厌氧菌感染有显著疗效。但甲硝唑溶解度较低,生物半衰期短,需频繁给药。因此提高甲硝唑溶解度和生物利用度、延长甲硝唑的作用时间已成为研究热点。药物共晶作为一种新兴的药物晶体形式,在改善药物理化性质方面有着独特的优势,常被用于改善药物的稳定性、吸湿性、口感、溶解性和生物利用度。本研究通过溶液辅助研磨法,制备了甲硝唑-没食子酸乙酯共晶(MTZ-EG),并通过溶液缓慢挥发法培养了 MTZ-EG单晶,解析了晶体结构。通过粉末X射线衍射(PXRD),根据衍射峰位置与强度变化判断共晶形成;通过扫描电子显微镜(SEM)观察微观形貌,显示出原料药与共晶的微观形态差别;通过红外光谱分析(FT-IR),根据化学键吸收峰位置偏移情况判断样品中新化学键的生成;通过热失重分析(TGA)检测物质质量随温度的变化,研究晶体理化性质的变化;通过差示扫描量热分析(DSC)熔点位置差异鉴定共晶的形成;通过偏光-热台显微镜(PL-HSM)观察加热时晶体的状态变化。对甲硝唑及其共晶进行体外释药研究,通过紫外分光光度计测定样品粉末37℃水中不同时间点的浓度及其最大溶解度,通过桨法测定药物单位面积的溶出速率。同时,对甲硝唑及其共晶进行SD大鼠口服药物代谢动力学试验,通过DAS2.0软件采用非房室模型分析了 Tmax、AUC和MRT等药动学参数,并通过SPSS软件对其进行了显著性分析。通过对单晶X射线衍射收集到的晶体信息进行解析,结果显示MTZ-EG为单斜晶系 I2/a 空间群,晶胞参数为 a=16.5805(7)(?),b=13.2924(4)(?),c=16.5248(6)(?),α=γ=90°,β=106.018°。粉末X射线衍射的结果显示,制得的MTZ-EG出现了既不同于MTZ,也不同于EG的特征峰,说明形成了新的物质,且制得的MTZ-EG的X射线衍射图谱与单晶X射线数据模拟的衍射图谱一致。扫描电子显微镜结果显示,MTZ为层片型块状;EG为规则的条状聚集;MTZ-EG为棱角分明的块状,原料药与共晶的形态具有明显差异。红外光谱结果显示,MTZ-EG在3388 cm-1处出现新的O-H吸收峰,证明MTZ的羟基与EG的自由羟基之间形成氢键。热分析结果显示,MTZ-EG的熔点为116.3℃。MTZ-EG的粉末溶出比MTZ更快达到平衡浓度,MTZ的最大溶解度为13.19 mg/mL,MTZ-EG的最大溶解度为17.91 mg/mL,比MTZ提高了约36%。MTZ的固有溶出速率为1.91 mg·cm-2·min-1,MTZ-EG的固有溶出速率为2.43 mg·cm-2·min-1,比MTZ提高了约27%。大鼠口服药物代谢动力学结果显示,MTZ-EG的达峰时间为 180 min,比 MTZ(55 min)延长了 125 min,MTZ-EG 的 AUC 为 3181.84μg/mL·min,比 MTZ(2345.98 μg/mL·min)提高了 36%。结果表明,本试验制备出了甲硝唑-没食子酸乙酯共晶,提高了甲硝唑的溶解度,粉末溶出速率和固有溶出速率,甲硝唑共晶延长了甲硝唑的达峰时间,提高了甲硝唑的生物利用度。
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